Protein ansvarigt för genetisk inflammatorisk sjukdom identifierat

Ett team av forskare under ledning av Dr. Hirotsugu Oda från CECAD Cluster of Excellence for Aging Research vid universitetet i Köln har upptäckt vilken roll ett specifikt proteinkomplex spelar i vissa former av immunförstöring. Detta resultat kan leda till utvecklingen av nya terapeutiska metoder som syftar till att minska autoinflation och "återställa" immunsystemet hos patienter som lider av genetisk dysfunktion av detta proteinkomplex.

Studien "Biallelic human SHARPIN förlust av funktion inducerar autoinflammation och immunbrist" publicerades i Nature Immunology.

Det linjära ubiquitin-sammansättningskomplexet (LUBAC), som består av proteinerna HOIP, HOIL-1 och SHARPIN, har länge varit känt för sin avgörande roll för att upprätthålla immunhomeostas. Tidigare studier på möss har visat allvarliga konsekvenser av förlust av SHARPIN, vilket leder till allvarlig dermatit på grund av överdriven hudcellsdöd. De specifika konsekvenserna av SHARPIN-brist på människors hälsa har dock hittills förblivit oklara.

Forskargruppen rapporterar för första gången två människor med SHARPIN-brist som uppvisar symtom på autoinflation och immunbrist, men som oväntat inte uppvisar dermatologiska problem, som man ser hos möss.

Vid ytterligare undersökning visade sig dessa individer ha ett försämrat kanoniskt NF-KB-svar, en väg som är viktig för immunsvar. De hade också ökad känslighet för celldöd orsakad av medlemmar av superfamiljen tumörnekrosfaktor (TNF). Behandling av en av patienterna med SHARPIN-brist med anti-TNF-terapi, som specifikt hämmar TNF-inducerad celldöd, resulterade i fullständig upplösning av autoinflation på cellnivå och i klinisk presentation.

Forskning visar att överdriven och okontrollerad celldöd spelar en avgörande roll i mänskliga genetiska inflammatoriska sjukdomar. Odas team har lagt till SHARPIN-brist som en ny medlem i en grupp av genetiska mänskliga inflammatoriska sjukdomar som de föreslår att kalla "medfödda fel vid celldöd."

Skydd från immunstörning Studien inleddes i laboratoriet av Dr Dan Kastner vid National Institutes of Health (NIH) i USA. Forskare där kunde observera en patient med oförklarliga episoder av feber, artrit, kolit och immunbrist i barndomen.

Efter att ha erhållit informerat samtycke utförde de exomsekvensering på patienten och hans familj och upptäckte att patienten hade en störande genetisk variant i SHARPIN-genen som ledde till odetekterbara nivåer av SHARPIN-protein. De fann också att patientceller visade en ökad benägenhet att dö i både odlade celler och patientbiopsier.

SHARPIN-brist hos människor orsakar autoinflammation och leverglykogenos. Källa: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Teamet fann också att utvecklingen av lymfoida germinala centra - specialiserade mikrostrukturer i adenoiderna som är avgörande för mognaden av vårt immunsystems B-celler och därför produktionen av antikroppar - reducerades avsevärt på grund av ökad B-cellsdöd. Dessa resultat förklarar immunbrist hos patienter och belyser LUBACs viktiga roll för att upprätthålla immunhomeostas hos människor.

"Vår studie belyser den avgörande betydelsen av LUBAC för att skydda mot immunförstöring. Genom att belysa de molekylära mekanismerna bakom LUBAC-brist banar vi vägen för nya terapeutiska strategier som syftar till att återställa immunhomeostas, säger Oda, huvudförfattare till studien.

Han tillade: "En av patienterna med SHARPIN-brist hade varit rullstolsberoende i många år innan vi först såg honom. Hans fotleder var ömma och det var för smärtsamt att gå. Den genetiska diagnosen gjorde det möjligt för oss att rikta in oss på den korrekta molekylära vägen som låg bakom hans tillstånd."

Sedan patienten började få anti-TNF-behandling har han varit symptomfri i nästan sju år. "Som kliniker och vetenskapsman är jag glad över att ha möjligheten att positivt påverka en patients liv genom vår forskning," avslutade Oda.