Forskare skapar mänskliga antikroppar som kan neutralisera toxin från svarta änkan

Det finns olika arter av änkespindlar, inklusive svarta, röda och bruna varianter i Nord- och Sydamerika, den australiska rödryggsspindlaren och flera arter av knappspindlar som finns i Sydafrika. I Europa finns den svarta änkan Latrodectus tredecimguttatus i Medelhavsområdet, men nyligen, på grund av klimatförändringarna, har dessa spindlar börjat utöka sitt utbredningsområde.

Bett från svarta änkor kan orsaka latrodektism, ett tillstånd där spindelns gift, ett nervgift som kallas alfa-latrotoxin, angriper nervsystemet och orsakar symtom som svår smärta, högt blodtryck, huvudvärk och illamående. Bett från svarta änkor kan behandlas med antikroppar som härrör från hästar, men för att förbättra säkerheten vid behandlingen för patienter har forskare i Tyskland beslutat att utveckla helt mänskliga antikroppar.

"För första gången presenterar vi mänskliga antikroppar som visar neutralisering av svarta änkans gift i ett cellbaserat test", säger professor Michael Hust, biolog vid Braunschweigs tekniska universitet och seniorförfattare till studien som publicerades i tidskriften Frontiers in Immunology. "Detta är ett första steg mot att ersätta hästserumet som fortfarande används för att behandla svåra symtom efter ett bett av svarta änkan."

Fånga ekorrar

Många patienter som blivit bitna av svarta änkor behandlas inte alls eftersom motgiftet är tillverkat av proteiner som härrör från hästar, vilka är främmande för människokroppen och kan orsaka oönskade biverkningar. Dessa inkluderar serumsjuka, en reaktion på proteiner i antiserum som härrör från icke-mänskliga källor och en allvarlig allergisk reaktion. Det tillgängliga motgiftet är också en ospecificerad blandning av antikroppar som varierar från batch till batch. Trots dessa brister är detta motgift det mest effektiva behandlingsalternativet som finns tillgängligt.

"Vi ville ersätta hästserumet med rekombinanta humana antikroppar för att få en bättre produkt för patienter och undvika att använda hästar för att producera serumet", sa Hoost. För att göra detta använde forskarna en in vitro-teknik som kallas antikroppsfagdisplay.

"Denna metod använder extremt olika genpooler, som innehåller mer än 10 miljarder olika antikroppar. Från denna stora mångfald av antikroppar kan fagdisplayen välja ut antikroppar som kan binda till det önskade målet, i detta fall toxinet", förklarade Hoost.

Antikroppar som skapas på detta sätt kan reproduceras med samma kvalitet om och om igen, eftersom DNA-sekvensen för den mänskliga antikroppen är känd. De kan också förbättra djurens välfärd, eftersom hästar inte behöver immuniseras och blodtömmas för att producera svarta änkans antitoxiner.

Antikroppsoptimering

Khusts team utvecklade antikroppskandidater som kunde användas för att utveckla terapeutiska antikroppar. Totalt 45 av de 75 genererade antikropparna visade neutralisering av alfa-latrotoxin in vitro. En antikropp, kallad MRU44-4-A1, uppvisade exceptionellt hög neutralisering.

Det som förvånade forskarna var att endast två av antikropparna var effektiva mot giftet från andra änke-arter. "För att utveckla potentiella behandlingar för alla latrotoxiner, inte bara det europeiska svarta änketoxinet, behöver vi ytterligare förbättrade korsreaktiva antikroppar", betonade Hoost. Forskarna noterade också att ytterligare prekliniska steg behövs för att utvärdera antikropparnas effektivitet innan kliniska prövningar börjar.

"I ett annat projekt visade vi att vi kunde utveckla mänskliga antikroppar för att behandla difteri som var effektiva i in vivo-studier. Vi avser att vidta samma åtgärder för antikroppar mot svarta änkegift. Detta är särskilt viktigt eftersom incidensen av latrodektism och behovet av terapeutiska alternativ kan öka under de kommande åren i takt med spindlarnas invasion i nya livsmiljöer", avslutade Hoost.