Forskare identifierar mutationer som skyddar mot B-cellscancer

Forskare vid University of Texas Southwestern Medical Center kunde undertrycka leukemi och lymfom i en musmodell som är genetiskt predisponerad för dessa cancerformer genom att helt eller delvis utarma ett protein som kallas midnolin i B-celler.

Deras resultat, publicerade i Journal of Experimental Medicine, kan leda till nya behandlingar för dessa sjukdomar som undviker de allvarliga biverkningarna av nuvarande behandlingar.

"Vi använde en rent genetisk metod för att hitta ett läkemedelsmål, och detta mål var sensationellt eftersom B-cellsleukemier och lymfom är starkt beroende av det, medan de flesta värdvävnader inte är det", säger studieledaren Bruce Beutler, MD, chef för Center for Genetic Host Defense och professor i immunologi och internmedicin vid University of Texas Southwestern Medical Center.

Dr. Beutler, som vann Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2011 för att ha upptäckt en viktig grupp av patogensensorer, så kallade Toll-liknande receptorer, som finns på immunceller. Han har länge använt mutagenes – att introducera mutationer i generna hos djurmodeller genom exponering för en kemikalie som kallas N-etyl-N-nitrosourea (ENU) – som ett viktigt verktyg för att studera genfunktion.

Nyligen utvecklade Beutlers laboratorium en metod som kallas automatiserad meiotisk kartläggning (AMM), vilken spårar ovanliga egenskaper hos muterade möss tillbaka till orsakande mutationer och därigenom identifierar gener som behövs för att upprätthålla ett normalt fysiologiskt tillstånd.

Mutagenes orsakar ofta genetiska sjukdomar hos djur, vilket ger insikt i de drabbade genernas funktion genom att studera avvikelser hos djuren. Men som Dr. Beutler förklarade kan mutationer också ge skydd mot sjukdomar.

Exempel inkluderar mutationer som skyddar personer med hiv eller ärftlig sicklecellanemi från att utveckla symtom. Mekanismerna bakom vissa skyddande mutationer har inspirerat utvecklingen av läkemedel för att behandla en mängd olika sjukdomar.

I sökandet efter skyddande mutationer för immunsjukdomar undersökte forskarna muterade möss för immunceller med ovanliga egenskaper. I flera grupper av djur med ovanligt lågt antal B-celler – en viktig komponent i det adaptiva immunsystemet som ansvarar för att producera antikroppar – använde forskarna AMM för att spåra bristen till mutationer i midnolin, ett protein som främst finns i B-celler.

Även om djur som helt saknar midnolin dör under utvecklingen före födseln, orsakar mildare mutationer, inklusive några som introduceras genom genetiska tekniker som gör att genen kan raderas i vuxen ålder, ingen uppenbar skada.

Plasmacellsproduktion efter immunisering med TD-antigenet β-galaktosidas hos Mb1-Cre;Midn fl/fl-möss. (A och B) Representativa flödescytometrigrafer (A) och antal (B) plasmaceller i benmärgen hos 8 veckor gamla Mb1-Cre;Midn fl/fl- och Midn fl/fl-möss efter immunisering med β-galaktosidas. (C) Totalt antal benmärgsceller per lårben. (D) Strategi för isolering av plasmaceller. Källa: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Forskarna minskade eller eliminerade midnolin signifikant hos möss som var genetiskt predisponerade för B-cellsleukemi och lymfom, cancerformer där B-celler delar sig okontrollerat. Även om möss med normala nivåer av midnolin dog av dessa sjukdomar inom 5 månader, utvecklade de flesta av dem med mindre eller ingen midnolin aldrig maligna tumörer.

Ytterligare experiment visade att midnolins roll i B-celler är att stimulera aktiviteten hos proteasomer, cellulära organeller som gör sig av med skadade eller inte längre nödvändiga proteiner. Vissa terapier som för närvarande används för att behandla B-cellsleukemi och lymfom fungerar genom att hämma proteasomaktivitet, ungefär som borttagning av midnolin gör, förklarade Dr. Beutler.

Till skillnad från dessa läkemedel, som har många potentiellt allvarliga biverkningar, verkade dock eliminering eller minskning av midnolin i djurmodeller inte ha några negativa effekter.

Framtida forskning kommer att fokusera på att utveckla läkemedel som hämmar midnolin, vilket i slutändan kan ligga till grund för nya behandlingar för B-cellscancer.