Mitokondriell förstärkning motverkar proteinackumulering vid åldrande och Alzheimers sjukdom

Det har länge varit känt att ett kännetecken för Alzheimers sjukdom och de flesta andra neurodegenerativa sjukdomar är bildandet av olösliga proteinaggregat i hjärnan. Även under normalt åldrande utan sjukdom ackumuleras olösliga proteiner.

Hittills har metoder för att behandla Alzheimers sjukdom inte behandlat proteinolöslighet som ett generellt fenomen, utan har fokuserat på ett eller två olösliga proteiner. Nyligen slutförde forskare vid Buck Institute en systematisk studie på maskar som målar upp en komplex bild av sambanden mellan olösliga proteiner i neurodegenerativa sjukdomar och åldrande. Dessutom visade arbetet en intervention som kan reversera de toxiska effekterna av aggregat genom att förbättra mitokondriehälsan.

"Våra resultat tyder på att inriktning på olösliga proteiner kan ge en strategi för att förebygga och behandla en mängd olika åldersrelaterade sjukdomar", säger Edward Anderton, PhD, postdoktor i Gordon Lithgows laboratorium och en av de första författarna till studien som publicerades i tidskriften GeroScience.

”Vår studie visar hur upprätthållandet av friska mitokondrier kan bekämpa proteinaggregation i samband med både åldrande och Alzheimers sjukdom”, säger Manish Chamoli, PhD, postdoktor i Gordon Lithgows och Julie Andersens laboratorium, och en av studiens första författare. ”Genom att förbättra mitokondriehälsan kan vi potentiellt bromsa eller reversera dessa skadliga effekter, vilket erbjuder nya sätt att behandla både åldrande och åldersrelaterade sjukdomar.”

Resultaten stöder den gerontologiska hypotesen

Det starka sambandet mellan olösliga proteiner som bidrar till normalt åldrande och sjukdomar stöder också en bredare bild av hur åldrande och relaterade sjukdomar uppstår.

"Vi skulle vilja hävda att detta arbete verkligen stöder gerontologihypotesen att det finns en gemensam väg till både Alzheimers sjukdom och åldrandet i sig. Åldrande orsakar sjukdom, men de faktorer som leder till sjukdom uppstår mycket tidigt", säger Gordon Lithgow, PhD, Buck-professor, vice vd för akademiska frågor och huvudförfattare till studien.

Att teamet hittade ett kärnolösligt proteom berikat med ett flertal proteiner som inte tidigare beaktats skapar nya mål för forskningen, sa Lithgow. "På sätt och vis väcker det frågan om vi borde titta på hur Alzheimers ser ut hos mycket unga människor", sa han.

Bortom amyloid och tau

Hittills har den mesta forskningen om Alzheimers sjukdom fokuserat på ackumuleringen av två proteiner: amyloid beta och tau. Men dessa olösliga aggregat innehåller faktiskt tusentals andra proteiner, sa Anderton, och deras roll i Alzheimers sjukdom var okänd. Dessutom har hans laboratorium och andra observerat att olösliga proteiner också ackumuleras under den normala åldringsprocessen utan sjukdom. Dessa olösliga proteiner från äldre djur, när de blandas med amyloid beta i ett provrör, accelererar aggregeringen av amyloid.

Teamet frågade sig själva vad sambandet var mellan ansamlingen av Alzheimers aggregat och åldrande utan sjukdomen. Med fokus på amyloid beta använde de en stam av den mikroskopiska masken Caenorhabditis elegans, som länge använts inom åldrandeforskning, som hade genetiskt modifierats för att producera humant amyloidprotein.

Anderton sa att teamet misstänkte att amyloid beta kan orsaka en viss grad av olöslighet i andra proteiner. "Vi fann att amyloid beta orsakar massiv olöslighet, även hos mycket unga djur", sa Anderton. De fann att det finns en delmängd av proteiner som verkar vara mycket sårbara för olöslighet, antingen på grund av tillsats av amyloid beta eller under den normala åldringsprocessen. De kallade denna sårbara delmängd för "kärnolösligt proteom".

Teamet visade också att kärnan i det olösliga proteomet är fylld med proteiner som redan har kopplats till en mängd olika neurodegenerativa sjukdomar utöver Alzheimers, inklusive Parkinsons, Huntingtons och prionsjukdomar.

"Vår studie visar att amyloid kan fungera som en motor för denna normala åldersrelaterade aggregering", sa Anderton. "Vi har nu tydliga bevis, jag tror för första gången, att både amyloid och åldrande påverkar samma proteiner på liknande sätt. Det är mycket möjligt en ond cirkel där åldrande orsakar olöslighet, och amyloid beta också orsakar olöslighet, och de förstärker bara varandra."

Amyloidproteinet är mycket giftigt för maskarna, och teamet ville hitta ett sätt att motverka den toxiciteten. ”Eftersom hundratals mitokondriella proteiner blir olösliga både under åldrandet och efter amyloid beta-uttryck, tänkte vi att om vi kunde förbättra kvaliteten på mitokondriella proteiner med en förening, så kanske vi kunde motverka några av de negativa effekterna av amyloid beta”, sa Anderton. Det är precis vad de upptäckte med hjälp av urolitin A, en naturlig metabolit som produceras i tarmen när vi äter hallon, valnötter och granatäpplen och som är känd för att förbättra mitokondriefunktionen: Det fördröjde avsevärt de toxiska effekterna av amyloid beta.

"Det som var tydligt i våra data var mitokondriernas betydelse", sa Anderton. En slutsats, sa författarna, är att mitokondriehälsa är avgörande för den allmänna hälsan. "Mitokondrier har en stark koppling till åldrande. De har en stark koppling till amyloid beta", sa han. "Jag tror att vår är en av få studier som visar att olösligheten och aggregeringen av dessa proteiner kan vara en koppling mellan de två processerna."

"Eftersom mitokondrier är så viktiga för allt detta, är ett sätt att bryta nedgångscykeln att ersätta skadade mitokondrier med nya mitokondrier", sa Lithgow. "Och hur gör man det? Träna och ät en hälsosam kost."