Experimentell terapi kan leda till ett antiviralt läkemedel som passar alla

En experimentell bredspektrum antiviral behandling beskrivs i Science Translational Medicine: en uppsättning av 10 interferon-inducerbara gener (ISG) levereras till celler via mRNA i lipidnanopartiklar. Denna kortvariga "påslagning" av antivirala proteiner stoppade replikationen av virus i cellkultur och försvagade sjukdomen hos hamstrar och möss infekterade med influensa och SARS-CoV-2. Effekten varar i cirka 3-4 dagar och är avsedd som ett verktyg för snabbt skydd mot utbrott av okända virus.

Bakgrund

Varför ett "universellt" antiviralt medel överhuvudtaget?
Klassiska läkemedel och vacciner riktar sig vanligtvis mot ett specifikt virus och/eller en specifik stam. Detta lämnar ett "hål" under de första veckorna av utbrott av nya patogener och när resistens uppstår. Därför finns det ett växande intresse för värdstyrda antivirala läkemedel – läkemedel som aktiverar eller justerar värdens egna försvarsvägar och därmed ger ett brett verkningsspektrum. Sådana metoder är potentiellt svårare för virusmutationer att kringgå och kan fungera tills riktade läkemedel och vacciner finns tillgängliga.

Interferonskydd och ISG är cellens naturliga "sköld".
Typ I-interferoner utlöser uttrycket av hundratals interferoninducerade gener (ISG), vars kombinerade arbete hämmar viruset i olika stadier av livscykeln. För många ISG är mekanismerna kända (MxA, OAS/RNase L, IFIT, etc.), för vissa studeras de fortfarande, men principen om den "multifaktoriella väggen" är väl etablerad. Idén att "tillfälligt slå på" kärnan i detta program verkar syntetiskt logisk.

Ett mänskligt "naturexperiment": ISG15-brist.
Observationer av personer med ärftlig ISG15-brist antydde den centrala hypotesen i det nya arbetet: i mänskliga celler tar frånvaron av ISG15 bort hämningen av USP18-regulatorn och leder till en förlängd IFN-I-signal; sådana celler uppvisar ökad resistens mot ett antal virus (i kultur och primärceller). Detta skiljer sig från möss och belyser interferonnätverkets artspecificitet.

Varför en mRNA-"cocktail" av flera ISG:er?
Enskilda ISG:er verkar på olika noder i viruscykeln; en kombination av flera gener ger teoretiskt sett en additiv/synergistisk barriär och minskar risken för att viruset "slinker igenom". Prejudikat för den breda antivirala potentialen hos enskilda ISG:er har redan beskrivits, men parallellt uttryck av "dussintals" viktiga ISG:er är ett försök att föra cellen närmare det fysiologiska tillståndet av "interferonberedskap" utan systemisk administrering av IFN och dess biverkningar.

Lungleverans: varför det är svårt och relevant.
För luftvägsvirus är lokalt skydd i luftvägarna optimalt. Lipidnanopartiklar (LNP) är en beprövad plattform för mRNA-leverans, men intranasala/inhalationsvägen har speciella krav: stabilitet under aerosolisering, passage genom slem och surfaktant, "finjustering" av kompositionen (t.ex. PEG-lipid) och administreringsväg. Detta har studerats aktivt under senare år.

Hur skiljer sig detta nya arbete från tidigare arbeten?
Författarna i Science Translational Medicine sammanställde en multi-mRNA-cocktail av 10 ISG i en enda LNP-formula, administrerade den lokalt i gnagarnas luftvägar och demonstrerade ett kortvarigt (≈3–4 dagar) bredspektrum "antiviralt tillstånd" mot influensa och SARS-CoV-2 – både profylaktiskt och med en terapeutisk effekt i modellen. Konceptuellt är detta en brygga till de tidiga dagarna av utbrottet, medan det inte finns någon specifik behandling.

Begränsningar med tillvägagångssättet och frågor för framtiden.
Detta är fortfarande prekliniskt (celler, möss, hamstrar); optimering av leverans till lungorna, studier av toxikologi, frekvens av "återuppladdning" av skydd utan överdriven inflammation och kompatibilitet med bildandet av adaptiv immunitet behövs. Det värdstyrda området är under aktiv utveckling, men kräver en känslig balans mellan effektivitet och säkerhet.

En idé inspirerad av en sällsynt immundefekt

Grunden är observationer av personer med ISG15-brist: deras typ I-interferonväg är kroniskt något aktiverad, och deras celler är förvånansvärt resistenta mot många virus. Duchamp Bogunovics team beslutade att inte stänga av ISG15 (vilket skulle ha dussintals biverkningar), utan att selektivt "aktivera" ett dussin viktiga ISG:er som utgör den huvudsakliga antivirala rustningen.

Hur prototypen fungerar

• En lipidnanopartikel innehåller 10 mRNA som kodar för utvalda ISG:er.
• Efter att ha kommit in i cellerna syntetiserar de tio "väktare" av det medfödda immunförsvaret i flera timmar eller dagar, vilket skapar ett tillfälligt antiviralt tillstånd.
• Huvudidé: låg dos och kort uttryckning → mindre inflammation än hos personer med den medfödda ISG15-defekten, men tillräckligt för att hålla viruset borta.

Vad som visades i arbetet

• In vitro: skyddar celler från olika virus; författarna ”har ännu inte hittat ett virus som skulle bryta igenom” en sådan barriär (varning: detta handlar om cellodling).
• In vivo (gnagare): när läkemedlet administrerades profylaktiskt som droppar "i lungorna genom näsan" minskade det sjukdomens replikation och svårighetsgrad under influensa och SARS-CoV-2-infektion.
• Varaktighet: cirka 3–4 dagars skydd; författarna positionerar detta som en ”brygga” för riskgrupper (sjukvårdspersonal, vårdhem, patienters familjer) under utbrottets första dagar.

Varför är detta viktigt?

De flesta antivirala läkemedel och vacciner är specifika för en enda patogen. Den värdberoende genmetoden erbjuder möjligheten till ett brett verkningsspektrum – även när patogenen ännu inte har identifierats. Samtidigt stör inte tillfällig aktivering av det medfödda skyddet bildandet av minne (adaptiv immunitet) mot själva viruset.

Begränsningar och öppna frågor

• För närvarande är detta prekliniskt: celler, möss, hamstrar. Det finns fortfarande en bit kvar att gå för att nå människor.
• Leverans till lungorna är en flaskhals: vi måste förbättra effektiviteten hos nanopartiklarna när de når rätt celler.
• Effektivitetsfönster och säkerhet: hur stabil är effekten mot olika virusstammar och familjer? Hur ofta kan man "ladda om" försvaret utan överdriven inflammation?
• Intressekonflikter och immateriella rättigheter: patentansökan för kombinationen 10 ISG (Icahn School of Medicine vid Mount Sinai) och författarens engagemang i startup-företaget Lab11 Therapeutics.

Kontext: Varför "fungerar" det på det här sättet överhuvudtaget?

Hos människor med ISG15-brist uppvisar cellerna ett förbättrat interferonresponsprogram och ingen ökad sårbarhet för virus (till skillnad från möss). Dessa observationer låg till grund för hypotesen: genom att måttligt och kortvarigt aktivera "kärnan" av interferonskyddet (10 ISG) är det möjligt att uppnå en universell barriär utan kronisk inflammation.

Vad händer härnäst?

Författarna kallar tekniken för en kandidat för de "tidiga dagarna" av nästa pandemi – en universell sköld medan världen utvecklar riktade vacciner och läkemedel. De omedelbara stegen är att optimera leveransen, bedöma toxikologi och skyddets varaktighet, och sedan diskutera tidiga prövningar på människor. Storskalig implementering kommer att kräva oberoende replikationer och dialog mellan myndigheter.

Källa: Artikel i Science Translational Medicine (13 augusti 2025) och pressmeddelande från Columbia University Medical Center. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57