Ett perspektiv på det växande hotet från apkoppsvirus

I en artikel publicerad i Nature Microbiology sammanfattar och diskuterar Bernard Moss från National Institute of Allergy and Infectious Diseases' Laboratory of Viral Diseases den tillgängliga vetenskapliga kunskapen om MPX-virus, orsaken till den zoonotiska sjukdomen smittkoppor (tidigare känd som "apkoppor"). Med tanke på dess plötsliga och alarmerande globala ökning av prevalens (från 38 rapporterade fall mellan 1970-1979 till mer än 91 000 fall mellan 2022-2023) och den första rapporterade dokumentationen av sexuell överföring (främst bland män som har sex med män [MSM]), ingår sjukdomen nu i Världshälsoorganisationens (WHO) externa situationsrapport nr 30, vilket belyser behovet av att bättre förstå viruset för att bekämpa nya fall.

Denna översiktsstudie undersöker biologin och genetiken hos MPXV, dess epidemiologi, potentiella djurreservoarer, funktionell genetik och potentialen att använda djurmodeller i forskning för att begränsa sjukdomens spridning. Artikeln belyser bristen på aktuell vetenskaplig kunskap inom detta område och behovet av ytterligare forskning för att belysa mekanismerna för sjukdomsinteraktion med människor, med fokus på att tolka verkningsmekanismerna hos de tre kända MPXV-typerna (1, 2a och 2b).

Vad är MPXV och varför är läkare oroliga över detta tillstånd?

Monkeypoxvirus (MPXV) är ett zoonotiskt sjukdomsämne i poxvirusfamiljen, som tillhör släktet Orthopoxvirus (underfamiljen Chordopoxvirinae). Det är nära besläktat med variolavirus (VARV, orsakande agens för smittkoppor), kokoppsvirus (CPXV) och ektomeliavirus (ECTV, orsakande agens för gnagarsjukdomen muskoppor). MPXV isolerades och beskrevs först från cynomolgusapor i fångenskap år 1958, och mänskliga infektioner identifierades i centrala och västra Afrika i början av 1970-talet.

Även om smittkoppor inte är lika kliniskt virulent som den nu utrotade smittkopporna, är de kända för sina symtom som erytematösa hudlesioner, hög feber, vesikulopustulösa utslag och lymfadenopati. Dödligheten för sjukdomen har rapporterats variera från <3,6 % (Västafrika) till ~10,6 % (Centralafrika). Alarmerande nog har antalet rapporterade smittkoppsfall ökat dramatiskt, från 38 fall mellan 1970-79 till över 91 000 fall mellan 2022-23. Tidigare begränsad till Central- och Västafrika har sjukdomen nu identifierats i Storbritannien, Israel, USA, Singapore och (från och med november 2023) 111 länder världen över.

Ökande global prevalens, upptäckt av smittspridning mellan människor och ökande global dödlighet (167 bekräftade dödsfall mellan 2022-23) har fått Världshälsoorganisationen (WHO) att förklara MPXV som en "folkhälsokris av internationell betydelse" och inkludera den i External Situation Report #30. Tyvärr, trots sjukdomens långa historia, är forskningen på MPXV fortfarande knapp. Denna översikt syftar till att syntetisera, samla in och diskutera tillgänglig vetenskaplig litteratur om epidemiologin hos de tre kända MPXV-kladerna för att förse kliniker och beslutsfattare med den information som behövs för att begränsa sjukdomens spridning och potentiellt uppnå utrotning liknande den för smittkoppor.

Biologi, genetik och funktionell genetik MPXV

Liksom alla andra smittkoppsvirus är MPXV ett stort, dubbelsträngat DNA-virus som använder cytoplasman i sina (vanligtvis däggdjurs-) värdceller för överlevnad och replikering. Med tanke på bristen på MPXV-specifika studier är mycket av vår förståelse av MPXV-biologi baserad på observationer av vaccinvirusets (VACV) biologi, epidemiologi och funktionella genetik. Kortfattat binder viruset först till en värdcell, smälter samman med cellmembranen och släpper sedan ut sin kärna i cellens cytoplasma. Denna frisättning utlöser transkriptionen av virala mRNA, som kodar för 1. Enzymer för viral genomreplikation, 2. Intermediära transkriptions-mRNA, och 3. Ytproteiner för värdens immunförsvar och undvikande.

"Virusutvecklingshastigheten bestäms främst av mutationshastigheten. Poxvirusets korrekturläsande DNA-polymeras har en låg felfrekvens, och analyser av VARV hos människor och MPXV hos schimpanser indikerar 1 × 10−5 respektive 2 × 10−6 nukleotidsubstitutioner per plats och år. Denna hastighet är signifikant lägre än de 0,8–2,38 × 10−3 respektive 2 × 10−3 nukleotidsubstitutioner per plats och år som uppskattats för SARS-CoV-223 respektive influensavirus24. In vitro-studier tyder på att övergående genduplikationer (känd som dragspelsmodellen) kan föregå ytterligare mutationshändelser i ortopoxvirus, vilket möjliggör en accelererad anpassning till värdens antivirala försvar."

Nyligen genomförda genetiska studier har visat att den tidigare antagna enda MPXV-stammen faktiskt består av tre klader – klad 1, som mestadels finns i centralafrikanska länder, och kladerna 2a och 2b, som mestadels finns i Västafrika. Genomiska skillnader mellan kladerna varierar från 4–5 % (klad 1 vs. kladerna 2a/2b) och ~2 % mellan kladerna 2a och 2b.

"De flesta skillnaderna mellan klader är icke-synonyma nukleotidpolymorfismer och kan potentiellt påverka replikation eller värdinteraktion. Emellertid verkar nästan alla gener i kladerna I, IIa och IIb intakta, vilket indikeras av den konserverade längden på värdinteraktionsgener."

Funktionella genetiska studier har visat att deletioner avsevärt minskar virusreplikation i modeller av icke-mänskliga primater (NHP), men detta vetenskapsområde är fortfarande i sin linda och mer forskning behövs innan genetiska interventioner kan användas för att bekämpa MPXV.

Epidemiologi och djurreservoarer

Före de senaste globala utbrotten 2018-19 och 2022-23 var fallen av MPOX till stor del begränsade till Central- och Västafrika. Men på grund av civila konflikter i regionen, brist på medicinska testanläggningar i avlägsna landsbygdsområden och felaktig identifiering av MPOX som smittkoppor innan den utrotats, tros uppskattningarna av MPOX-prevalensen vara underskattade.

"Rapportering av fall, vilket krävs i Demokratiska republiken Kongo men inte bekräftats, visade en uppåtgående trend i antal fall: från 38 under 1970–1979 till 18 788 under 2010–2019 och 6 216 under 2020. Från 1 januari till 12 november 2023 rapporterades 12 569 fall. Färre fall har rapporterats i andra centralafrikanska länder, inklusive Centralafrikanska republiken, Kamerun, Kongo, Gabon och Sydsudan, där rapportering inte är obligatorisk. Primär zoonotisk infektion tros ske genom jakt, bearbetning eller konsumtion av vilda djur i tropiska skogar."

Djurreservoarer anses vara den vanligaste vägen för MPXV-smitta, där män som har sex med män (MSM) är den näst vanligaste. Även om asiatiska apor i fångenskap var källan till den första identifierade MPXV, har studier av vilda apor misslyckats med att identifiera infekterade populationer i Asien. Däremot har stora populationer av gnagare (vanligtvis trädlevande), apor och fladdermöss infekterade med sjukdomen hittats i låglandet i Central- och Västafrika. Den högsta prevalensen har hittats hos gnagare av släktena Funisciuris och Heliosciuris, vilka anses vara de viktigaste zoonotiska reservoarerna för sjukdomen.

Trots flera decennier sedan MPXV upptäcktes är vår kunskap om sjukdomen och dess virusmekanismer fortfarande bedrövligt otillräcklig. Framtida forskning om MPXV:s biologi, särskilt dess immunförsvar och interaktioner med värden, skulle kunna bidra till att begränsa dess överföring, särskilt i Afrika.

"Mer rättvis fördelning av vacciner och behandlingar, en bättre förståelse av MPXV-epidemiologi, identifiering av djurreservoarer av MPXV som kan överföra MPXV till människor, och en bättre förståelse av överföring från människa till människa är nödvändiga om vi ska kunna hantera eller till och med förhindra framtida MPXV-utbrott bättre."