Ett perspektiv på det växande hotet från Monkeypox Virus

I en artikel publicerad i Nature Microbiology sammanfattar och diskuterar Bernard Moss från Laboratory of Viral Diseases vid National Institute of Allergy and Infectious Diseases och diskuterar den tillgängliga vetenskapliga kunskapen om den zoonotiska smittkoppssjukdomen MPX-virus (tidigare känd som "monkeypox"). Med tanke på dess plötsliga och alarmerande globala ökning av prevalensen (från 38 rapporterade fall mellan 1970-1979 till över 91 000 fall mellan 2022-2023) och den första dokumenterade dokumentationen av sexuell överföring (främst bland män som har sex med män [MSM]). Sjukdom ingår nu i World Health Organizations (WHO) External Situation Report #30, som lyfter fram behovet av att bättre förstå viruset för att bekämpa nya fall.

Denna översiktsstudie undersöker MPXV:s biologi och genetik, dess epidemiologi, potentiella djurreservoarer, funktionell genetik och möjligheten att använda djurmodeller i forskning för att begränsa spridningen av sjukdomen. Artikeln belyser bristen på aktuell vetenskaplig kunskap inom detta område och behovet av ytterligare forskning för att belysa mekanismerna för sjukdomsinteraktion hos människor, med fokus på att tolka verkningsmekanismerna för de tre kända typerna av MPXV (1, 2a och 2b) ).

Vad är MPXV och varför är läkare bekymrade över denna sjukdom?

Monkeypox-virus (MPXV) är en zoonotisk patogen från familjen poxvirus, som tillhör släktet Orthopoxvirus (underfamiljen Chordopoxvirinae). Det är nära besläktat med variolavirus (VARV, det orsakande medlet för smittkoppor), vacciniavirus (CPXV) och ectomeliavirus (ECTV, det orsakande medlet för gnagarsjukdomen murinkoppor). MPXV isolerades och beskrevs först från cynomolgusfisk i fångenskap 1958, och infektioner hos människor identifierades i centrala och västra Afrika i början av 1970-talet.

Även om detta virus inte är kliniskt lika farligt som de nu utrotade smittkopporna, är smittkoppor känt för sina symtom på rodnad hud, hög feber, vesikulopustulära utslag och lymfadenopati. Dödligheten för denna sjukdom rapporteras variera från <3,6 % (Västafrika) till ~10,6 % (Centralafrika). Oroväckande nog har antalet rapporterade fall av smittkoppor ökat dramatiskt, från 38 fall mellan 1970-79 till mer än 91 000 fall mellan 2022-23. Tidigare begränsad till Central- och Västafrika, har sjukdomen nu identifierats i Storbritannien, Israel, USA, Singapore och (i november 2023) 111 länder över hela världen.

Ökande global prevalens, upptäckt av överföring från människa till människa och ökande global dödlighet (167 bekräftade dödsfall mellan 2022-23) fick Världshälsoorganisationen (WHO) att förklara MPXV som en "internationell folkhälsokris" och inkludera den i en extern rapport om situation nr 30. Tyvärr, trots en lång historia av sjukdomen, är forskningen om MPXV fortfarande otillräcklig. Denna översikt syftar till att syntetisera, sammanställa och diskutera tillgänglig vetenskaplig litteratur om epidemiologin för de tre kända MPXV-kladerna för att ge kliniker och beslutsfattare den information som behövs för att begränsa sjukdomen och potentiellt uppnå utrotning liknande smittkoppor.

Biologi, genetik och funktionell genetik MPXV

Som alla andra vacciniavirus är MPXV ett stort dubbelsträngat DNA-virus som använder cytoplasman från sina (vanligtvis däggdjurs) värdceller för överlevnad och replikation. Med tanke på få MPXV-specifika studier är mycket av vår förståelse av MPXV-biologi baserad på observationer av biologi, epidemiologi och funktionell genetik för vaccinvirus (VACV). Kortfattat binder viruset först till värdcellen, smälter samman med cellmembranen och släpper sedan ut sin kärna i cellens cytoplasma. Denna frisättning utlöser transkriptionen av virala mRNA som kodar för 1. Enzymer för replikering av viral genom, 2. Transkription av mRNA i mellansteg och 3. Ytproteiner för värdens immunförsvar och försvar.

"Hastigheten av viral utveckling bestäms primärt av mutationshastigheter. Vaccinkorrekturläsare DNA-polymeras har en låg felfrekvens, och analyser av VARV hos människor och MPXV hos schimpanser visar 1 × 10−5 och 2 × 10−6 nukleotidsubstitutioner per plats och år, är denna frekvens signifikant lägre än de 0,8–2,38 × 10–3 och 2 × 10–3 nukleotidsubstitutioner per plats per år uppskattade för SARS-CoV-223 respektive influensavirus24, in vitro-studier tyder på övergående genduplicering (känd som dragspelsmodellen) kan föregå ytterligare mutationshändelser i ortopoxvirus, vilket möjliggör accelererad anpassning till värdantiviralt försvar."

Närare genetiska studier har visat att den tidigare antagna enskilda stammen av MPXV faktiskt består av tre clades - clade 1, som huvudsakligen finns i centralafrikanska länder, och clade 2a och 2b, främst i Västafrika. Genomisk skillnad mellan clades varierar från 4-5 % (clade 1 vs clades 2a/2b) och ~2 % mellan clades 2a och 2b.

"De flesta av skillnaderna mellan kladerna är icke-synonyma nukleotidpolymorfismer och kan potentiellt påverka replikation eller värdinteraktion. Men nästan alla gener i kladerna I, IIa och IIb verkar intakta, vilket indikeras av den konserverade längden av värdinteraktionsgener. " p>

Funktionella genetikstudier har funnit att deletioner avsevärt minskar viral replikation i icke-mänskliga primater (NHP)-modeller, men detta vetenskapsområde är fortfarande i sin linda och mer forskning krävs innan genetiska interventioner kan implementeras för att bekämpa MPXV. p>

Epidemiologi och djurreservoarer

Fram till de senaste globala utbrotten 2018-19 och 2022-23 var fall av MPOX till stor del begränsade till Central- och Västafrika. Men på grund av inbördes konflikter i regionen, bristen på medicinska testanläggningar i avlägsna landsbygdsområden och felaktig identifiering av MPoxa som smittkoppor innan den utrotades, tros uppskattningar av prevalensen av MPoxa vara underskattade.

"Fallrapporter, som krävs i Demokratiska republiken Kongo men inte bekräftats, visade en uppåtgående trend av fall: från 38 under 1970-1979 till 18 788 under 2010-2019 och 6 216 under 2020. Från 1 januari till 12 november 2023 12 fall har rapporterats i andra centralafrikanska länder, inklusive Centralafrikanska republiken, Kamerun, Kongo, Gabon och Sydsudan, där rapportering inte är obligatoriskt för att vara på grund av jakt, bearbetning eller konsumtion av vilda djur i tropiska områden skogar."

Djurreservoarer anses vara den vanligaste smittvägen för MPOX, där män som har sex med män (MSM) följer i prevalensen. Även om källan till den första identifierade MPXV var asiatiska apor i fångenskap, har studier av deras vilda motsvarigheter misslyckats med att identifiera infekterade populationer i Asien. Däremot hittades stora populationer av gnagare (vanligtvis trädlevande), apor och fladdermöss infekterade med sjukdomen i låglandet i centrala och västra Afrika. Den högsta förekomsten hittades bland gnagare av släktena Funisciuris och Heliosciuris, som anses vara de viktigaste zoonotiska reservoarerna för denna sjukdom.

Trots flera decennier sedan upptäckten av MPox är vår kunskap om sjukdomen och dess virala mekanismer fortfarande extremt otillräcklig. Framtida forskning om MPXV:s biologi, särskilt dess sätt att undvika värdens immunsystem och interaktioner, skulle hjälpa till att begränsa dess överföring, särskilt i Afrika.

"En mer rättvis fördelning av vacciner och läkemedel, en bättre förståelse av epidemiologin för MPXV, identifiering av djurreservoarer av MPXV som kan överföra MPXV till människor och en bättre förståelse för överföring från människa till människa är nödvändiga om vi är att bättre hantera eller till och med förhindra framtida utbrott mpoxa."