En studie i en C. elegans-modell visar att balansen mellan mRNA i celler påverkar livslängden

Varför lever vissa människor längre än andra? Generna i vårt DNA är viktiga för att hjälpa oss att undvika sjukdomar och bibehålla den allmänna hälsan, men skillnader i genomsekvens förklarar mindre än 30 % av den naturliga variationen i mänsklig livslängd.

Att undersöka effekterna av åldrande på molekylär nivå skulle kunna belysa variationer i livslängd, men att samla in data med den hastighet, skala och kvalitet som krävs för att studera detta hos människor är omöjligt. Så forskare vänder sig till maskar (Caenorhabditis elegans). Människor har många biologiska likheter med dessa små varelser, som också har en stor naturlig variation i livslängd.

Forskare vid Centre for Genomic Regulation (CRG) övervakade tusentals genetiskt identiska maskar i en kontrollerad miljö. Även när kost, temperatur och exponering för rovdjur och patogener var desamma för alla maskar, fortsatte många av dem att leva längre eller kortare än genomsnittet.

Studien spårade grundorsaken till denna variation till förändringar i nivåerna av mRNA i groddceller (celler involverade i reproduktion) och somatiska celler (celler som utgör kroppen). Balansen av mRNA mellan dessa två celltyper störs, eller "frikopplas", med tiden, vilket gör att vissa individer åldras snabbare än andra. Resultaten publiceras i tidskriften Cell.

Studien fann också att omfattningen och hastigheten av frikopplingsprocessen regleras av en grupp av minst 40 olika gener. Dessa gener spelar många olika roller i kroppen, från ämnesomsättning till det neuroendokrina systemet. Men studien är den första som visar att de alla samverkar för att få vissa individer att leva längre än andra.

Att stänga av vissa gener ökade maskarnas livslängd, medan att stänga av andra förkortade den. Dessa resultat antyder en överraskande möjlighet: naturliga skillnader i åldrande hos maskar kan återspegla slumpmässighet i aktiviteten hos många olika gener, vilket får det att verka som att individer har utsatts för att många olika gener har stängts av.

"Huruvida en mask lever i 8 eller 20 dagar beror på till synes slumpmässiga skillnader i aktiviteten hos dessa gener. Vissa maskar verkar bara ha tur eftersom de har rätt uppsättning gener aktiverade vid rätt tidpunkt", säger Dr Matthias Eder, förstaförfattare till artikeln och forskare vid Centrum för genomisk reglering.

Att slå ut tre gener – aexr-1, nlp-28 och mak-1 – hade en särskilt dramatisk effekt på variationen i livslängd, vilket minskade intervallet från cirka 8 dagar till bara 4. I stället för att förlänga alla individers liv jämnt, ökade borttagandet av någon av dessa gener livslängden för de kortlivade maskarna avsevärt, medan livslängden för de längstlivade maskarna förblev praktiskt taget oförändrad.

Forskarna observerade samma effekter på hälsolängden, det vill säga den levnadsperiod som spenderas i hälsa snarare än bara det fysiska livet. Att slå ut bara en av generna räckte för att oproportionerligt förbättra ett hälsosamt åldrande hos maskar med låg hälsolängd.

"Det här handlar inte om att skapa odödliga maskar, det handlar om att göra åldrandeprocessen rättvisare än den är nu. Vi gör i huvudsak vad läkare gör – tar maskar som skulle dö tidigare än sina jämnåriga och gör dem friskare, vilket hjälper dem att leva närmare sin maximala potentiella livslängd. Men vi gör det genom att rikta in oss på de underliggande biologiska mekanismerna för åldrande, snarare än att bara behandla sjuka individer. Detta gör i huvudsak populationen mer enhetlig och längre livslängd", säger Dr. Nick Stroustrup, seniorförfattare till studien och teamledare vid Center for Genomic Regulation.

Studien tar inte upp varför inaktivering av generna inte verkar påverka maskarnas hälsa negativt.

"Flera gener kan interagera för att ge inbyggd redundans efter en viss ålder. Det kan också vara så att gener inte behövs av individer som lever i en säker och behaglig miljö, som ett laboratorium. Under de hårda förhållandena i naturen kan dessa gener vara mer avgörande för överlevnad. Det här är bara några av de fungerande teorierna", säger Dr. Eder.

Forskarna gjorde sina upptäckter genom att utveckla en metod som mäter RNA-molekyler i olika celler och vävnader, och kombinera den med "Lifespan Machine", en apparat som spårar hela livet för tusentals nematoder samtidigt. Maskarna lever i en petriskål inuti maskinen, under skannerns öga.

Apparaten filmar nematoderna en gång i timmen och samlar in en mängd data om deras beteende. Forskarna planerar att skapa en liknande maskin för att studera de molekylära orsakerna till åldrande hos möss, vars biologi mer liknar människors.