Astrocyter: Den dolda källan till PTSD

Patienter med posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) har ofta svårt att glömma traumatiska minnen, även långt efter att hotet har upphört. Detta misslyckande med rädslans "utsläckning"-process har länge förbryllat forskare och har varit ett stort hinder för effektiv behandling, särskilt eftersom befintliga läkemedel som riktar sig mot serotoninreceptorer endast hjälper ett begränsat antal patienter.

I en ny studie har forskare från Institute of Basic Science (IBS) och Ewha Womans University (Sydkorea) upptäckt en ny hjärnmekanism som ligger bakom PTSD, samt ett lovande läkemedel som kan blockera dess effekter. Resultaten publiceras i tidskriften Signal Transduction and Targeted Therapy.

Under ledning av Dr. C. Justin Lee från IBS Center for Cognitive and Social Research och professor Lyoo In Kyoon visade teamet att överproduktion av GABA (gamma-aminosmörsyra) av astrocyter – hjärnans stjärnformade stödceller – försämrar hjärnans förmåga att undertrycka rädslominnen. Denna brist är ett viktigt kännetecken för PTSD och förklarar varför traumatiska minnen kvarstår långt efter att hotet har upphört.

Viktigast av allt fann forskarna att KDS2010, ett läkemedel som penetrerar blod-hjärnbarriären och selektivt blockerar enzymet monoaminoxidas B (MAOB), vilket är ansvarigt för onormal GABA-bildning, reversibelt kan undertrycka PTSD-symtom hos möss. Läkemedlet har redan klarat fas I-kliniska prövningar på människor, vilket gör det till en stark kandidat för framtida PTSD-behandling.

Studiens viktigaste resultat:

• Svårigheter att behandla PTSD är relaterade till ineffektiviteten hos nuvarande serotoninbaserade läkemedel.
• Studien fokuserade på den mediala prefrontala cortexen (mPFC), en hjärnregion som är involverad i rädsloreglering. Patienter med PTSD hade förhöjda nivåer av GABA och minskat blodflöde i detta område.
• Allt eftersom patienternas tillstånd förbättrades minskade GABA-nivåerna, vilket indikerar dess avgörande roll i återhämtningsprocessen.

För att ta reda på källan till överskottet av GABA undersökte forskarna obduktionsprover av mänskliga hjärnor och använde musmodeller av PTSD. De fann att GABA inte produceras av neuroner, utan av astrocyter, med hjälp av ett enzym som kallas MAOB. Denna onormala aktivitet undertrycker normal neuronal funktion och blockerar hjärnans förmåga att "glömma" rädsla.

När möss injicerades med KDS2010, en mycket selektiv, reversibel MAOB-hämmare som utvecklats vid IBS, återgick hjärnaktiviteten till det normala, rädsloreaktionerna försvann, GABA-nivåerna minskade, blodflödet i mPFC återställdes och rädsloutdöendet återställdes.

Således bekräftades att MAOB i astrocyter är en viktig patologisk mekanism för PTSD, och dess hämning som ett gångbart terapeutiskt alternativ.

En unik metod: "omvänd sändning"

Vanligtvis inom biomedicin går forskningsvägen från laboratoriemodeller till människor. I det här fallet använde forskarna motsatt strategi:

• Först kliniska hjärnskanningar av patienter.
• Sedan - sökandet efter den cellulära källan till störningarna.
• Och slutligen, bekräftelse av mekanismen och tester av läkemedlet på djur.

Denna metod har gett ett nytt perspektiv på gliacellernas roll, vilka tidigare ansågs vara enbart "passiva hjälpare" till neuroner.

”Detta är den första studien som identifierar astrocyt-deriverad GABA som en viktig patologisk faktor i rädsloutdödningsbrister vid PTSD”, säger Dr. Won Woojin, medförfattare till artikeln.
”Våra resultat avslöjar inte bara en ny mekanism på astrocytnivå, utan ger också bevis för potentiell behandling med en MAOB-hämmare.”

IBS Centers chef, Dr. Justin Lee, betonar:

"Detta är ett exempel på framgångsrik 'omvänd' forskning, där kliniska observationer hos patienter ledde till upptäckten av en cellulär mekanism.
Genom att identifiera astrocytisk GABA som en patologisk faktor vid PTSD och rikta in sig på den via MAOB, öppnar vi upp ett helt nytt terapeutiskt paradigm – inte bara för PTSD, utan även för andra psykiska sjukdomar, inklusive panikångest, depression och schizofreni."

Vad händer nu?

Forskarna planerar att fortsätta studera astrocytriktade terapier för olika neuropsykiatriska störningar. Läkemedlet KDS2010 genomgår redan kliniska fas II-prövningar, och om dess effektivitet bekräftas kan det leda till nya behandlingar för PTSD hos patienter som inte svarar på traditionella metoder.