Aktivering av medfödd immunitet: en viktig del av mekanismen identifierad

Forskare från LMU har dechiffrerat den komplexa interaktionen mellan olika enzymer kring den medfödda immunreceptorn Toll-like receptor 7 (TLR7), som spelar en viktig roll för att skydda vår kropp från virus.

Toll-liknande receptor 7 (TLR7), som finns på de dendritiska cellerna i vårt immunförsvar, spelar en avgörande roll i vårt naturliga försvar mot virus. TLR7 känner igen enkelsträngat viralt och annat främmande RNA och aktiverar frisättningen av inflammatoriska mediatorer. Dysfunktioner hos denna receptor spelar också en nyckelroll vid autoimmuna sjukdomar, vilket gör det ännu viktigare att förstå och, helst, modulera mekanismen för TLR7-aktivering.

Forskarna, ledda av professor Veit Hornung och Marlene Berouti från Genetikcentrum München och institutionen för biokemi vid LMU, kunde fördjupa sig i den komplexa aktiveringsmekanismen. Det var känt från tidigare studier att komplexa RNA-molekyler måste kapas för att receptorn ska kunna känna igen dem.

Med hjälp av en rad olika tekniker, från cellbiologi till kryoelektronmikroskopi, har forskare vid LMU upptäckt hur enkelsträngat främmande RNA bearbetas för att detektera TLR7. Deras arbete publicerades i tidskriften Immunity.

Många enzymer är involverade i igenkänningen av främmande RNA

Under evolutionens gång har immunsystemet specialiserat sig på att känna igen patogener genom deras genetiska material. Till exempel stimuleras den medfödda immunreceptorn TLR7 av viralt RNA. Vi kan tänka oss viralt RNA som långa strängar av molekyler som är för stora för att kännas igen som ligander för TLR7. Det är här nukleaser kommer in – molekylära skärverktyg som skär "RNA-strängen" i små bitar.

Endonukleaser klipper RNA-molekylerna på mitten, likt en sax, medan exonukleaser klyver strängen från ena änden till den andra. Denna process genererar olika RNA-fragment som nu kan binda till två olika fickor på TLR7-receptorn. Först när båda bindningsfickorna på receptorn är upptagna av dessa RNA-bitar utlöses en signalkaskad som aktiverar cellen och utlöser ett larmtillstånd.

Grafisk bild. Källa: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

Forskarna fann att igenkänning av TLR7-RNA kräver aktiviteten hos endonukleaset RNase T2, som verkar tillsammans med exonukleaserna PLD3 och PLD4 (fosfolipas D3 och D4). "Även om det var känt att dessa enzymer kunde bryta ner RNA", säger Hornung, "har vi nu visat att de interagerar med och därigenom aktiverar TLR7."

Balansering av immunförsvaret

Forskarna fann också att PLD-exonukleaser spelar en dubbel roll i immunceller. När det gäller TLR7 har de en proinflammatorisk effekt, medan de när det gäller en annan TLR-receptor, TLR9, har en antiinflammatorisk effekt. ”Denna dubbla roll hos PLD-exonukleaser indikerar en välkoordinerad balans för att kontrollera korrekta immunsvar”, förklarar Berouti.

"Den samtidiga stimuleringen och hämningen av inflammation av dessa enzymer kan fungera som en viktig skyddsmekanism för att förhindra dysfunktioner i systemet." Vilken roll andra enzymer kan spela i denna signalväg och huruvida de involverade molekylerna är lämpliga som målstrukturer för terapi kommer att vara föremål för vidare forskning.