Zinknanopartiklar attackerar cancerceller på den metaboliska fronten

Forskare från Shenyang Pharmaceutical University (Kina) har publicerat en omfattande granskning av användningen av zinkbaserade nanomaterial i kampen mot cancer inom Theranostics, och avslöjar deras unika verkningsmekanismer, framgångsrika prekliniska exempel och de största utmaningarna på vägen till kliniken.

Varför zink?

Cancerceller metaboliserar energi på ett sätt som förbättrar aerob glykolys och stöder snabb tillväxt. Detta skapar ett överskott av reaktiva syreradikaler (ROS) och tvingar tumören att bygga upp antioxidantförsvar, främst glutation (GSH), vilket gör att den kan överleva oxidativ stress.

Zn²⁺-joner kan störa denna anpassning på flera nivåer:

• Blockerar viktiga enzymer i glykolysen (glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas, laktatdehydrogenas) och enzymer i Krebs cykel,
• De stör elektrontransportkedjan i mitokondrier, vilket ökar elektronläckaget och genereringen av superoxidanjoner.
• Öka ROS-nivåerna direkt genom mitokondriella syrereduktionsreaktioner och genom att hämma metallotioneiner, som normalt binder Zn²⁺ och skyddar cellen från oxidation thno.org.

Typer av nanomaterial och deras egenskaper

Nanomaterial	Förening	Funktioner av handling
ZnO₂	Zinkperoxid	Snabb frisättning av Zn²⁺ och syre i sur tumörmiljö; gasbehandling
ZnO	Zinkoxid	Fotokatalytiska och fototermiska effekter under ljus; genererar ROS under laserbestrålning
ZIF-8	Imidazolat-Zn	Smart pH-känsligt ställning för riktad läkemedelsleverans; självfrisättande Zn²⁺
ZnS	Zinksulfid	Förbättrar ultraljud (SDT) och fotodynamisk terapi genom att främja lokal ROS-bildning

Multimodala tillvägagångssätt

1. Kemoterapi: Zinknanopartiklar ökar penetrationen av cancerläkemedel genom att skada membran och undertrycka avgiftningsenzymer i tumören.
2. Fotodynamisk terapi (PDT): Vid bestrålning genererar ZnO- och ZIF-8-nanopartiklar ROS, vilket dödar närliggande tumörceller utan att skada frisk vävnad.
3. Sonodynamik (SDT): Ultraljud aktiverar ZnS-nanopartiklar, vilket utlöser en ROS-kaskad och apoptos.
4. Gasbehandling: ZnO₂ sönderfaller i tumörens mikromiljö, vilket frigör syre och minskar hypoxi, vilket ökar känsligheten för cytostatika.
5. Immunmodulering: Zn²⁺ aktiverar STING- och MAPK-vägarna i dendritiska celler, vilket förbättrar CD8⁺ T-lymfocytinfiltration och skapar antitumörminne.

Prekliniska framgångar

• I en modell av kolonkarcinom undertryckte cisplatin-belastad ZIF-8 fullständigt tumörtillväxt hos möss utan systemisk toxicitet.
• Vid melanom resulterade kombinationen av ZnO-PDT och PD-1-hämmare i fullständig regression av primära och avlägsna lymfkörtlar.
• ZnO₂-nanopartiklar i kombination med H₂O₂-donatorer inducerade en lokal ROS-explosion och tillväxtstopp i en östrogenberoende brösttumör.

Problem och framtidsutsikter

1. Säkerhet och biologisk nedbrytning: Det är nödvändigt att minimera ansamlingen av joniskt zink i lever och njurar, och att säkerställa kontrollerad nedbrytning av nanopartiklar.
2. Standardisering av syntes: enhetliga protokoll och strikt kontroll av partikelstorlek, form och yta är nödvändiga för jämförbarhet av resultat.
3. Inriktning: PEG-SL- eller antikroppsbeläggningar på ytan för riktad tumörtillförsel och RES-bypass.
4. Klinisk översättning: De flesta data hittills är begränsade till musmodeller; toxikologiska och farmakokinetiska studier på stora djur och fas I-studier på människor krävs.

Författarna till översikten noterar att framgången med zinknanopartiklar i prekliniska modeller till stor del beror på deras "flerarmade" verkan – samtidig störning av tumörernas energimetabolism, ökad oxidativ stress och aktivering av antitumörimmunitet. Här är några viktiga citat från artikeln:

• ”Zinknanopartiklar kan samtidigt attackera tumörer på tre fronter – metaboliskt, oxidativt och immunologiskt – vilket gör dem till ett unikt verktyg för kombinationsbehandlingsprotokoll”, säger Dr. Zhang, huvudförfattare till översikten.
• ”Den största utmaningen nu är att utveckla biokompatibla beläggningar och riktade leveranssystem som undviker ansamling av zinkjoner i friska vävnader och säkerställer exakt aktivering i tumören”, tillägger professor Li.
• ”Vi ser stor potential i att kombinera Zn-nanomaterial med immunterapi: deras förmåga att förbättra STING-signalering och attrahera cytotoxiska T-celler kan vara ett viktigt steg mot långsiktig cancerkontroll”, säger studiens medförfattare Dr. Wang.

Zinknanomaterial öppnar en ny gräns inom onkologi, vilket möjliggör samtidig störning av tumörers energimetabolism, ökning av oxidativ stress och stimulering av immunsvaret. Deras mångfald och flexibilitet i kombinationsbehandlingar gör dem till ett lovande verktyg för nästa generations anticancerbehandlingar.