Varför får icke-rökande lungcancerpatienter sämre resultat?

Forskare från University College London (UCL), Francis Crick Institute och AstraZeneca har upptäckt orsaken till att riktade behandlingar för icke-småcellig lungcancer misslyckas med att fungera hos vissa patienter, särskilt de som aldrig har rökt.

En studie publicerad i Nature Communications visar att lungcancerceller med två specifika genetiska mutationer har större sannolikhet att fördubbla sin genomiska belastning, vilket hjälper dem att överleva behandling och utveckla resistens mot den.

I Storbritannien är lungcancer den tredje vanligaste cancertypen och den främsta orsaken till cancerdöd. Omkring 85 % av patienter med lungcancer har icke-småcellig lungcancer (NSCLC), och det är den vanligaste typen hos patienter som aldrig har rökt. Var för sig är lungcancer hos "aldrigrökare" den femte vanligaste orsaken till cancerdöd i världen.

Den vanligaste genetiska mutationen som finns vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC) involverar epidermal growth factor receptor (EGFR)-genen, som gör att cancerceller kan växa snabbare. Den finns i cirka 10–15 % av fallen av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) i Storbritannien, särskilt hos patienter som aldrig har rökt.

Överlevnaden beror på cancerstadiet, och endast ungefär en tredjedel av patienterna med icke-småcellig lungcancer i stadium IV och en EGFR-mutation överlever i tre år.

Lungcancerbehandlingar som riktar sig mot denna mutation, så kallade EGFR-hämmare, har funnits i mer än 15 år. Men medan vissa patienters cancertumörer krymper med EGFR-hämmare, svarar andra patienter, särskilt de med en ytterligare mutation i p53-genen (som spelar en roll i att undertrycka tumörer), inte på behandlingen och har mycket sämre överlevnadsgrad. Men forskare och kliniker har inte kunnat förklara varför det är så.

För att hitta svaret analyserade forskarna data från studier av AstraZenecas nyaste EGFR-hämmare, osimertinib, på nytt. De tittade på baslinjeundersökningar och de första uppföljningsundersökningarna som togs efter flera månaders behandling hos patienter med en EGFR-mutation eller en EGFR- och p53-mutation.

Teamet jämförde varje tumör i skanningarna, många fler än vad som mättes i den ursprungliga studien. De fann att hos patienter med endast EGFR-mutationer krympte alla tumörer som svar på behandlingen. Men hos patienter med båda mutationerna, medan vissa tumörer krympte, växte andra, vilket tyder på snabb resistens mot läkemedlet. Denna typ av respons, där vissa men inte alla områden av cancer krymper som svar på läkemedelsbehandling hos en enda patient, är känd som en "blandad respons", och den utgör en utmaning för onkologer som vårdar patienter med cancer.

För att undersöka varför vissa tumörer hos dessa patienter var mer mottagliga för läkemedelsresistens, undersökte teamet sedan en musmodell med både EGFR- och p53-mutationer. De fann att inom de resistenta tumörerna hos dessa möss hade många fler cancerceller fördubblat sin genomiska belastning, vilket gav dem extra kopior av alla sina kromosomer.

Forskarna behandlade sedan lungcancerceller i labbet, vissa med bara en EGFR-mutation och andra med båda mutationerna, med en EGFR-hämmare. De fann att efter fem veckors exponering för läkemedlet hade en signifikant högre andel celler med både dubbelmutationen och den dubbla genombördan förökat sig till nya celler som var resistenta mot läkemedlet.

Professor Charles Swanton, från University College London och Francis Crick Institute, sa: "Vi har visat varför en p53-mutation är förknippad med sämre överlevnad hos patienter med rökfri lungcancer, vilket är en kombination av EGFR- och p53-mutationer som gör att genomet kan dupliceras. Detta ökar risken för att utveckla läkemedelsresistenta celler genom kromosominstabilitet."

Patienter med icke-småcellig lungcancer testas redan för EGFR- och p53-mutationer, men det finns för närvarande inget standardtest för att upptäcka förekomsten av helgenomduplikation. Forskare undersöker redan sätt att utveckla ett diagnostiskt test för klinisk användning.

Dr Crispin Highley, från University College London och onkologkonsult vid University Hospitals London, sa: "När vi kan identifiera patienter med EGFR- och p53-mutationer vars tumörer uppvisar helgenomduplikationer kommer vi att kunna behandla dessa patienter mer selektivt. Detta kan innebära mer intensiv övervakning, tidigare strålbehandling eller ablation för att rikta in sig på resistenta tumörer, eller tidigare användning av kombinationer av EGFR-hämmare som osimertinib med andra läkemedel, inklusive kemoterapi."