Varför har icke-rökare lungcancerpatienter sämre resultat?

Forskare från University College London (UCL), Francis Crick Institute och AstraZeneca har upptäckt anledningen till att riktade behandlingar för icke-småcellig lungcancer inte fungerar för vissa patienter, särskilt de som aldrig har rökt.

Forskning publicerad i Nature Communications visar att lungcancerceller med två specifika genetiska mutationer är mer benägna att fördubbla sin genombelastning, vilket hjälper dem att överleva behandling och utveckla cancer. Dess stabilitet.

I Storbritannien är lungcancer den tredje vanligaste typen av cancer och den vanligaste orsaken till dödsfall i cancer. Cirka 85 % av lungcancerpatienterna har icke-småcellig lungcancer (NSCLC), och det är den vanligaste typen hos patienter som aldrig har rökt. Betraktad separat är lungcancer hos "aldrig rökare" den femte vanligaste orsaken till cancerdöd i världen.

Den vanligaste genetiska mutationen som hittas vid NSCLC är i genen för epidermal tillväxtreceptor (EGFR), som gör att cancerceller kan växa snabbare. Det finns i cirka 10–15 % av NSCLC-fallen i Storbritannien, särskilt hos patienter som aldrig har rökt.

Överlevnaden beror på cancerns stadium, och endast cirka en tredjedel av patienterna med stadium IV NSCLC och en EGFR-mutation överlever tre år.

Lungcancerbehandlingar riktade mot denna mutation, kända som EGFR-hämmare, har varit tillgängliga i mer än 15 år. Men medan vissa patienters cancertumörer krymper när de använder EGFR-hämmare, svarar inte andra patienter, särskilt de som har en ytterligare mutation i p53-genen (som spelar en roll i tumörsuppression), inte på behandlingen och har mycket sämre överlevnadsgrad. Men forskare och kliniker kunde fortfarande inte förklara varför detta händer.

För att hitta svaret analyserade forskare om data från prövningar av den senaste EGFR-hämmaren, osimertinib, utvecklad av AstraZeneca. De tittade på baslinjeskanningar och de första uppföljningsskanningarna som utfördes efter flera månaders behandling hos patienter med en EGFR-mutation eller med en EGFR- och p53-mutation.

Teamet jämförde varje tumör i skanningar, mycket större än vad som uppmättes i den ursprungliga studien. De fann att hos patienter med endast EGFR-mutationer, krympte alla tumörer som svar på behandling. Men hos patienter med båda mutationerna, medan vissa tumörer krympte, blev andra större, vilket gav bevis på snabb resistens mot läkemedlet. Denna typ av svar, där vissa men inte alla områden av cancer krymper som svar på läkemedelsbehandling hos en enda patient, är känd som en "blandad respons" och utgör en utmaning för onkologer som tar hand om patienter med cancer.

För att undersöka varför vissa tumörer hos dessa patienter var mer mottagliga för läkemedelsresistens, studerade teamet sedan en musmodell med både EGFR- och p53-mutationer. De fann att inuti de resistenta tumörerna i dessa möss hade många fler cancerceller fördubblat sin genombelastning, vilket gav dem extra kopior av alla sina kromosomer.

Forskarna behandlade sedan lungcancerceller i laboratoriet, vissa med endast en EGFR-mutation och andra med båda mutationerna, med en EGFR-hämmare. De fann att efter fem veckors exponering för läkemedlet hade en betydligt högre andel celler med den dubbla mutationen och den dubbla genomiska belastningen expanderat till nya celler som var resistenta mot läkemedlet.

Professor Charles Swanton, från University College London och Francis Crick Institute, sa: "Vi har visat varför en p53-mutation är associerad med sämre överlevnad hos patienter med icke-rökarelaterad lungcancer, som är en kombination av EGFR och p53-mutationer som tillåter genomduplicering. Detta ökar risken för att utveckla läkemedelsresistenta celler genom kromosominstabilitet."

Patienter med icke-småcellig lungcancer är redan testade för EGFR- och p53-mutationer, men det finns för närvarande inget standardtest för att upptäcka närvaron av helgenomdupliceringar. Forskare tittar redan på sätt att utveckla ett diagnostiskt test för kliniskt bruk.

Dr Crispin Highley, från University College London och konsultonkolog vid University Hospital London, sa: "När vi kan identifiera patienter med EGFR- och p53-mutationer vars tumörer uppvisar duplikationer av hela genomet, kommer vi att kunna behandla dessa patienter mer selektivt. Detta kan innebära mer intensiv övervakning, tidig strålbehandling eller ablation för att rikta in sig på resistenta tumörer, eller tidig användning av kombinationer av EGFR-hämmare som osimertinib med andra läkemedel, inklusive kemoterapi."