Unga benmärgstransplantationer kan vända symtom på Alzheimers sjukdom

I en nyligen publicerad studie publicerad i Science Advances använde ett team kinesiska forskare musmodeller för att studera möjligheten att föryngra immunsystemet genom benmärgstransplantation hos unga möss för att bromsa immunförsvaret och potentiellt använda detta som en terapeutisk strategi mot Alzheimers sjukdom.

Mer och mer forskning pekar på den roll som immunsystemets dysfunktion spelar i patogenesen av Alzheimers sjukdom. Det har observerats att cirka 50 % av generna associerade med Alzheimers sjukdom, såsom BIN1 (kodar adapterprotein 1), CD33 (kodar myeloid ytantigen) och receptor uttryckt på myeloida celler 2 (TREM2), är involverade i immunsystemets processer.

Åldersrelaterad nedgång i immunsystemets funktion resulterar i minskad produktion av immunceller, minskad mångfald av immunrepertoaren och ackumulering av dysfunktionella immunceller – ett fenomen som kallas immun åldrande. Immun senescens tros vara en drivkraft för systemiskt åldrande, inklusive hjärnans åldrande, och ökar känsligheten för åldersrelaterade degenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom. Därför kan det antas att föryngring av immunceller kan ha en positiv effekt på att bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

I den aktuella studien använde forskarna nio månader gamla transgena Alzheimers sjukdom möss och transplanterade benmärg i dem från yngre (två månader gamla) Alzheimers sjukdom möss. I kontrollgruppen transplanterades möss med benmärg från liknande nio månader gamla möss.

Forskare har föreslagit att hematopoetiska stamceller, som ger upphov till perifera immunceller, i benmärgen hos unga möss kan föryngra åldrande immunceller och tillhandahålla en potentiell terapeutisk strategi mot Alzheimers sjukdom. Perifera mononukleära blodceller (PBMC) karakteriserades för att bestämma förändringar i genuttryck av perifera immunceller.

Studier visar att perifera lymfohematopoetiska celler återställs cirka tre veckor efter benmärgstransplantation. Därför antog forskarna att anti-Alzheimers effekter skulle äga rum efter tre veckor, och de genomförde beteendetester som Y-labyrint och öppna fälttester för att bedöma hjärnans funktion.

PBMC analyserades för att utvärdera effekterna av gammal och ung benmärg på immuncellssammansättning hos möss. Proportionerna av B-celler, T-hjälparceller, cytotoxiska T-celler, monocyter, makrofager, dendritiska celler, neutrofiler, basofiler och naturliga mördarceller bestämdes.

Dessutom utfördes tester som amyloid β-fagocytos och cellulär skräpfagocytos för att utvärdera monocytfunktionen. Hjärnsektioner från avlivade möss färgades för immunokemisk analys och immunhistokemiska tester. Hjärnsektioner färgades för amyloid β-plack och neurodegeneration baserat på neuronal apoptos och neuritförlust och degeneration.

Hjärnsektioner användes också för hjärnvolymanalys och Western blotting för att detektera amyloid β och fullständigt amyloidprekursorprotein. Inflammatoriska faktorer som interleukin-10, interferon-y och tumörnekrosfaktor-α utvärderades med hjälp av enzymkopplad immunosorbentanalysmetod.

Total ribonukleinsyra (RNA) extraherad från monocyter användes för kvantitativ omvänd transkription-polymeraskedjereaktion (qRT-PCR), medan mikroglia användes för bulk-RNA-sekvensering. Dessutom utvärderades plasmaproteomet med hjälp av vätskekromatografi-tandem masspektrometri.

Enkelcellsnivå RNA-sekvenseringsdata analyserades för att identifiera celltyper och för differentiellt genuttryck, transkriptionsfaktorregulatorisk nätverksanalys, cellkommunikationsbedömning och anrikning av vägar.

Studien fann att transplantation av ung benmärg avsevärt minskade neurodegeneration, amyloidplackbelastning och neuroinflammation, och förbättrade beteendestörningar som observerades i en åldrad musmodell av Alzheimers sjukdom. Ökad clearance av amyloid β bidrog också till förbättringen av cerebral amyloidos.

Encellig RNA-sekvenseringsdata indikerade att uttrycket av olika gener associerade med Alzheimers sjukdom och åldrande återställdes i olika typer av immunceller efter ung benmärgstransplantation. Dessutom var cirkulationsnivåerna av sekretoriska proteiner associerade med åldrande lägre efter benmärgstransplantation.

Forskarna fann att bland de differentiellt uttryckta generna som är associerade med åldrande uppvisade riskgener för Alzheimers sjukdom det högsta uttrycket i monocyter. Eftersom cirkulerande monocyter kan rensa amyloid β, kan åldersrelaterad försämring av amyloid β fagocytos av monocyter påskynda plackbildningen. Således representerar föryngring av monocyter tillsammans med andra immunceller genom transplantation av ung benmärg en lovande terapeutisk strategi.

Sammanfattningsvis stöder studieresultaten effektiviteten av ung benmärgstransplantation för att föryngra åldrande immunceller, vilket resulterade i minskad neurodegeneration i en musmodell av Alzheimers sjukdom. Förbättrad monocytfunktion resulterade i ökad clearance av amyloid β och minskad neuroinflammation.

Beteendebrister som observerades i en åldrande musmodell av Alzheimers sjukdom förbättrades också efter benmärgstransplantation från unga möss. Sammantaget tyder dessa resultat på att ung benmärgstransplantation är en lovande strategi för behandling av Alzheimers sjukdom.