Transplantation av ung benmärg kan vända symtom på Alzheimers sjukdom

I en nyligen publicerad studie i tidskriften Science Advances använde ett team av kinesiska forskare musmodeller för att undersöka möjligheten att föryngra immunförsvaret genom benmärgstransplantation från unga möss för att bromsa immunförsvarets åldrande och potentiellt använda detta som en terapeutisk strategi mot Alzheimers sjukdom.

Fler och fler studier pekar på immunförsvarets dysfunktions roll i patogenesen av Alzheimers sjukdom. Det har observerats att cirka 50 % av generna associerade med Alzheimers sjukdom, såsom BIN1 (kodande för adapterprotein 1), CD33 (kodande för myeloid ytantigen) och receptorn uttryckt på myeloidceller 2 (TREM2), är involverade i immunförsvarets processer.

Åldersrelaterad nedgång i immunförsvaret resulterar i minskad produktion av immunceller, minskad mångfald i immunrepertoaren och ansamling av dysfunktionella immunceller, ett fenomen som kallas immunsenescens. Immunsenescens tros vara en drivkraft bakom systemiskt åldrande, inklusive hjärnåldrande, och ökar mottagligheten för åldersrelaterade degenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom. Det är därför tänkbart att föryngring av immunceller kan ha en positiv effekt på att bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

I den aktuella studien använde forskarna nio månader gamla transgena möss med Alzheimers sjukdom och transplanterade benmärg från yngre (två månader gamla) möss med Alzheimers sjukdom till dem. I en kontrollgrupp transplanterades mössen med benmärg från liknande nio månader gamla möss.

Forskarna antog att hematopoetiska stamceller, som ger upphov till perifera immunceller, i benmärgen hos unga möss skulle kunna föryngra åldrande immunceller och ge en potentiell terapeutisk strategi mot Alzheimers sjukdom. Perifera mononukleära blodceller (PBMC) karakteriserades för att bestämma förändringar i genuttryck hos perifera immunceller.

Studier visar att perifera lymfohematopoetiska celler återhämtar sig ungefär tre veckor efter benmärgstransplantation. Därför antog forskarna att anti-Alzheimer-effekterna skulle vara tydliga efter tre veckor, och de utförde beteendetester som Y-labyrinten och öppna fälttester för att bedöma hjärnans funktion.

PBMC analyserades för att bedöma effekten av gammal och ung benmärg på immuncellsammansättningen hos möss. Proportionerna av B-celler, T-hjälparceller, cytotoxiska T-celler, monocyter, makrofager, dendritiska celler, neutrofiler, basofiler och naturliga mördarceller bestämdes.

Dessutom utfördes tester såsom amyloid β-fagocytos och cellulär debris-fagocytos för att utvärdera monocytfunktionen. Hjärnsektioner från avlivade möss färgades för immunokemisk analys och immunohistokemiska tester. Hjärnsektioner färgades för amyloid β-plack och neurodegeneration baserat på neuronal apoptos samt neuritförlust och degeneration.

Hjärnsektioner användes också för analys av hjärnvolym och Western blotting för amyloid β och totalt amyloidprekursorprotein. Inflammatoriska faktorer såsom interleukin-10, interferon-γ och tumörnekrosfaktor-α utvärderades med hjälp av enzymimmunanalys.

Total ribonukleinsyra (RNA) extraherad från monocyter användes för kvantitativ omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (qRT-PCR), medan mikroglia användes för bulk-RNA-sekvensering. Dessutom utvärderades plasmaproteomet med hjälp av vätskekromatografi-tandemmasspektrometri.

Encelliga RNA-sekvenseringsdata analyserades för celltypsidentifiering och differentiellt genuttryck, analys av transkriptionsfaktorreglerande nätverk, bedömning av cellulär kommunikation och anrikning av signalvägar.

Studien fann att benmärgstransplantation hos unga personer signifikant minskade neurodegeneration, amyloidplackbörda och neuroinflammation, samt förbättrade beteendestörningar som observerades i äldre musmodeller med Alzheimers sjukdom. Ökad amyloid β-clearance bidrog också till förbättringen av cerebral amyloidos.

Data från sekvensering av encelliga RNA indikerade att uttrycket av olika gener associerade med Alzheimers sjukdom och åldrande återställdes i olika immuncelltyper efter benmärgstransplantation hos unga. Dessutom var cirkulerande nivåer av åldersrelaterade sekretoriska proteiner lägre efter benmärgstransplantation.

Forskarna fann att bland de differentiellt uttryckta generna som är associerade med åldrande, uppvisade riskgener för Alzheimers sjukdom det högsta uttrycket i monocyter. Eftersom cirkulerande monocyter kan eliminera amyloid β, kan åldersrelaterad försämring av amyloid β-fagocytos av monocyter accelerera plackbildning. Således representerar föryngring av monocyter tillsammans med andra immunceller genom ung benmärgstransplantation en lovande terapeutisk strategi.

Sammanfattningsvis stöder studiens resultat effekten av ung benmärgstransplantation vid föryngring av åldrande immunceller, vilket resulterade i minskad neurodegeneration i en musmodell av Alzheimers sjukdom. Förbättrad monocytfunktion resulterade i ökad amyloid β-clearance och minskad neuroinflammation.

Beteendemässiga störningar som observerades i en åldrande musmodell av Alzheimers sjukdom förbättrades också efter benmärgstransplantation från unga möss. Sammantaget tyder dessa resultat på att benmärgstransplantation hos unga möss är en lovande strategi för behandling av Alzheimers sjukdom.