Forskare har identifierat genetiska markörer för bipolär sjukdom

Bipolär sjukdom är en psykisk sjukdom som kännetecknas av extrema humörsvängningar, med omväxlande depressiva och maniska episoder. Tidigare forskning tyder på att bipolär sjukdom har en stark genetisk komponent och är bland de mest ärftliga psykiatriska sjukdomarna.

För att bättre förstå de genetiska faktorer som ökar risken för att utveckla denna psykiska störning har neuroforskare och genetiker genomfört ett antal genomomfattande associationsstudier (GWAS). Dessa är i huvudsak studier som syftar till att identifiera specifika områden i det mänskliga genomet som är associerade med en ökad risk för att utveckla bipolär sjukdom – dessa områden kallas även BD-riskloci.

Även om tidigare arbete har identifierat många sådana regioner, är de kausala enstaka nukleotidpolymorfismerna (SNP) i sjukdomen fortfarande i stort sett okända. Dessa är de genetiska varianterna som direkt bidrar till bipolär sjukdom, snarare än att bara vara associerade markörer.

Forskare vid Icahn School of Medicine på Mount Sinai och andra institutioner genomförde nyligen en ny studie för att identifiera SNP:er som direkt bidrar till risken att utveckla sjukdomen. Deras resultat, publicerade i tidskriften Nature Neuroscience, erhölls genom att analysera stora genetiska datamängder med hjälp av en mängd olika statistiska tekniker, inklusive "finmappningsmetoder".

”Detta arbete är resultatet av en långvarig ansträngning för att bättre förstå den genetiska arkitekturen för bipolär sjukdom”, berättade Maria Koromina, artikelns förstaförfattare, för Medical Xpress. ”Tidigare GWAS-studier har identifierat 64 genomiska regioner associerade med bipolär sjukdom, men de kausala varianterna och generna inom dessa regioner har ofta förblivit okända.”

Det primära målet med denna studie var att identifiera potentiella kausala SNP:er som ökar risken för att utveckla bipolär sjukdom, samt de gener de är associerade med. Forskarna analyserade data som samlats in av Psychiatric Genome Consortium (PGC), ett stort internationellt initiativ som grundades 2007 och som samlar in genetiska och medicinska data från tusentals personer av europeisk härkomst med psykiska sjukdomar, såväl som friska individer.

"För att undersöka genetiska varianter som bidrar till risken för bipolär sjukdom tillämpade vi finmappningsmetoder på GWAS-data från cirka 41 917 bipolära fall och 371 549 kontroller av europeisk härkomst", förklarade Koromina.

"Vi integrerade sedan dessa fynd med hjärncellsspecifika epigenomiska data och olika kvantitativa egenskapsloci (QTL) för att förstå hur genetiska varianter påverkar genuttryck, splicing eller metylering. Denna kombinerade metod gjorde det möjligt för oss att identifiera de genetiska varianter som är mer benägna att bidra till risken för bipolär sjukdom och matcha dem med kandidatgener med högre säkerhet."

Med hjälp av finmappning kunde Koromina och hennes kollegor begränsa de genomiska regioner som identifierats i tidigare studier och slutligen identifiera 17 SNP:er som mest sannolikt var associerade med en ökad risk att utveckla sjukdomen. De kopplade också dessa SNP:er till specifika gener som reglerar hjärnans utveckling och signalering mellan neuroner.

"Vi identifierade flera sannolika orsaksvarianter och kopplade dem till gener som är kända för att spela en roll i neurologisk utveckling och synaptisk signalering, inklusive SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A och FURIN", sa Koromina.

"Det är värt att notera att tre av dessa gener också uttrycks i hög grad i tarmceller, vilket stöder en genetisk koppling mellan mikrobiota-tarm-hjärnaxeln och bipolär sjukdom. Vi visade också att införlivandet av fine-mapping-effekter i polygena riskpoäng (PRS) förbättrar deras prediktiva noggrannhet, särskilt mellan etniska grupper."

Resultaten från Koromina och hennes kollegor fördjupar vår förståelse av bipolär sjukdom och dess genetiska grund. Forskarna hoppas att deras arbete kommer att inspirera till vidare forskning som syftar till att studera de identifierade genetiska varianterna. I framtiden kan deras arbete också bidra till utvecklingen av terapeutiska strategier som tar hänsyn till varje patients unika genetiska profil.

”Framtida studier skulle kunna fokusera på funktionell validering av prioriterade gener och varianter med hjälp av modeller som CRISPR-redigerade neuronala celler och hjärnorganoider”, tillade Koromina. ”Dessa experiment kommer att hjälpa till att avgöra exakt hur dessa varianter påverkar genreglering och neuronal funktion. I slutändan är vårt mål att omvandla dessa genetiska data till verktyg för personlig terapi.”