Tau-protein visar oväntade fördelar när det gäller att minska hjärnskador

En studie av forskare vid Baylor College of Medicine och Ian and Dan Duncan Neurological Research Institute på Texas Children's Hospital fann att proteinet Tau, känt för att vara en nyckelfaktor i utvecklingen av flera neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers, också har en positiv funktion i hjärnan. Tau minskar nervskador orsakade av överskott av reaktiva syreradikaler (ROS), eller fria radikaler, och främjar ett hälsosamt åldrande. Studien publicerades i tidskriften Nature Neuroscience.

”ROS är naturliga biprodukter av olika cellulära funktioner i kroppen. Medan låga nivåer av ROS är fördelaktiga, är överskott skadliga för cellerna eftersom de orsakar bildandet av toxiska former av andra molekyler, vilket leder till oxidativ stress, inklusive peroxiderade lipider”, säger huvudförfattaren Dr. Lindsay Goodman, postdoktor i Dr. Hugo Bellens laboratorium. ”Neuroner är särskilt känsliga för oxidativ stress och kommer att förstöras om nivåerna av peroxiderade lipider inte kontrolleras ordentligt.”

Lipiddroppar skyddar hjärnan från oxidativ skada

Det finns växande bevis för att våra hjärnor har utvecklat flera neurobeskyddande strategier för att bekämpa ROS-inducerad skada.

En sådan strategi, som upptäcktes av Bellens team 2015, är att neuroner exporterar dessa giftiga peroxiderade lipider till angränsande gliaceller, som sedan sekvestrerar dem i lipiddroppar för lagring och framtida energiproduktion. "Denna process avlägsnar och neutraliserar effektivt dessa giftiga lipider", noterade Goodman. "I den aktuella studien undersökte vi taus roll i lipiddroppsbildning i gliaceller."

Teamet fann att normalt endogent tau hos flugor krävs för bildandet av lipiddroppar i gliaceller och för skydd mot ROS i neuroner. På liknande sätt krävs tau för bildandet av lipiddroppar i gliaceller från råttor och människor.

Även om uttryck av normalt humant Tau var tillräckligt för att återställa bildandet och mognaden av lipiddroppar i gliaceller hos flugor som saknade nativt Tau, kunde gliaceller inte bilda lipiddroppar som svar på ROS i neuroner när detta humana Tau-protein bar på mutationer associerade med ökad risk för Alzheimers sjukdom.

Detta tyder på att mutationer i Tau kan minska proteinets normala förmåga att förhindra oxidativ stress, utöver att orsaka den proteinackumulering som är typisk för sjukdomen, vilket beskrivits i tidigare studier. Sammantaget stöder dessa data en ny neurobeskyddande roll för Tau i kampen mot ROS-relaterad toxicitet.

Ytterligare sjukdomskopplingar hittades med hjälp av flug- och råttmodeller av Tau-inducerade tillstånd där humant Tau-protein med mutationer överuttrycktes i gliaceller. I dessa scenarier observerade forskarna återigen defekter i gliacellernas lipiddroppar och celldöd som svar på ROS i neuroner. Detta visade att Tau är en doskänslig regulator av gliacellernas lipiddroppar, och att för mycket eller för lite av det kan vara skadligt.

”Genom att avslöja en överraskande ny neurobeskyddande roll för tau öppnar studien dörren till potentiella nya strategier för att bromsa, reversera och behandla neurodegenerativa sjukdomar”, säger Bellen, korresponderande författare till artikeln. Han är professor i molekylärbiologi och genetik vid Baylor och innehar Duncan NRI-professuren i neurogenetik. Bellen är också March of Dimes-professor i embryonalbiologi vid Baylor.

I motsats till sin vanliga "negativa" roll i neurodegenerativa sjukdomar, visar denna studie att tau också spelar en positiv roll i gliaceller, genom att hjälpa till att binda giftiga lipider, minska oxidativ skada och därmed skydda hjärnan. Men i frånvaro av tau eller i närvaro av defekta tau-proteiner går denna skyddande effekt förlorad, vilket leder till utveckling av sjukdomar.