Ny molekylär teknik riktar sig mot tumörer och "tystar" två svårbehandlade onkogener

Forskare vid University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center har utvecklat en "två-i-ett"-molekyl som samtidigt kan inaktivera två extremt svårbehandlade cancergener, KRAS och MYC, och direkt leverera läkemedel till tumörer som uttrycker dessa gener. Framsteget är särskilt lovande för behandling av historiskt sett svårbehandlade cancerformer.

Den nya tekniken involverar en unik sammansättning av inversa RNA-interferensmolekyler (RNAi) som har visat anmärkningsvärd förmåga att samtidigt tysta muterade KRAS och överuttryckta MYC. RNA-interferens är en cellulär process där små interfererande RNA (siRNA) selektivt stänger av, eller "tystar", muterade gener. Samtidig tystning resulterade i en upp till 40-faldig förbättring av hämningen av cancercellernas livskraft jämfört med att använda individuella siRNA.

Laboratorieresultaten publicerades i Journal of Clinical Investigation.

”Att rikta in sig på två onkogener samtidigt är som att attackera två av cancerns akilleshälar samtidigt, vilket har enorm potential”, säger Chad W. Pecot, MD, korresponderande författare till artikeln och professor i medicin vid UNC School of Medicine. ”Vår inversa molekyl representerar ett bevis på konceptet för dubbel tystning av KRAS och MYC i cancer och är en innovativ molekylär strategi för att samtidigt rikta in sig på inte bara dessa två gener, utan två valfria gener, vilket är mycket lovande.”

Muterad KRAS och MYC kan gemensamt främja och upprätthålla aggressiv tumörprogression genom flera mekanismer, inklusive stimulering av inflammation, aktivering av cancercellers överlevnadsvägar och undertryckande av celldöd.

KRAS-mutationer förekommer i nästan 25 % av alla maligniteter hos människor och är vanliga i några av de vanligaste cancerformerna. MYC anses också vara en viktig onkogen och är dysfunktionell i cirka 50–70 % av cancerfallen. Flera studier har visat att inaktivering av MYC signifikant hämmar tumörprogression, vilket gör det till ett mycket attraktivt terapeutiskt mål.

”MYC verkar vara nästan lika viktigt som KRAS, men det finns inga framgångsrika läkemedel som riktar sig mot MYC”, säger Pecot, medledare för Lineberger Cancer Therapy Program och chef för RNA Discovery Center vid UNC. ”Vår studie är en av de första som djupt karaktäriserar de terapeutiska implikationerna av att rikta sig mot båda generna samtidigt. Vi skapade också den första 'två-i-ett'-molekylen som kan tysta både KRAS och MYC.”

Eftersom de flesta cancerformer är beroende av flera genetiska mutationer, eller drivkrafter, för att överleva, är tekniken särskilt värdefull för att rikta in sig på två viktiga drivkrafter samtidigt. Den har särskild potential när båda målen, som MYC och KRAS, är avgörande för en cancercells förmåga att överleva men historiskt sett har varit svåra att rikta in sig på med läkemedel. Pecot noterade att de unika designfunktionerna gör det möjligt att redan tänka på att tysta tre mål samtidigt. "Möjligheterna är oändliga", säger han.

Denna upptäckt bygger på ett relaterat resultat från Pecots laboratorium, publicerat i juni i Cancer Cell, som beskrev en mekanism för att rikta ett läkemedel mot en specifik variant av KRAS, känd som KRAS G12V. Nu har Pecot och hans kollegor utvecklat en RNAi-molekyl som kan undertrycka alla KRAS-mutationer som finns i cancer.

Även om denna bredare metod är mindre specifik än den tidigare metoden som riktar sig mot KRAS G12V, har den potential att behandla en mycket större patientgrupp, inklusive de med de vanligaste KRAS-mutationerna som finns i lung-, tjocktarms- och bukspottkörtelcancer. Tillsammans kommer dessa cancerformer att stå för nästan en halv miljon nya fall i USA i år, enligt American Cancer Society.

”Sammantaget är detta ytterligare ett utmärkt exempel på hur RNA-terapier utvecklas vid UNC genom RNA Discovery Center”, sa Pecot. ”Dessa framsteg kan ge verkligt hopp till patienter med KRAS-relaterade cancerformer.”