Minska överhettning av dopamin: Experiment med nytt schizofreniläkemedel

I Neuropsychopharmacology visades det att det experimentella läkemedlet evenamid, en selektiv blockerare av spänningsberoende natriumkanaler, lugnar hippocampus, normaliserar hyperaktiviteten hos dopaminneuroner och delvis korrigerar beteendemässiga fel i en neurologisk utvecklingsmodell av schizofreni hos råttor (MAM-modell). En enda injektion på 3 mg/kg var tillräckligt för att minska "överhettningen" av pyramidala neuroner i ventral hippocampus (vHipp), återställa antalet spontant aktiva dopaminceller i det ventrala tegmentala området (VTA) till det normala och förbättra igenkänningen av nya objekt; hos hanar försvann också den sociala sniffningsunderskottet. Lokal injektion av evenamid direkt i vHipp producerade samma "antidopamin"-effekt, en antydan till en mekanism via hippocampus. Författarna föreslår noggrant att sådan behandling kan påverka positiva, negativa och kognitiva symtom eftersom den träffar "uppströmsnoden" i kedjan, och inte bara D2-receptorerna.

Bakgrund till studien

• Vad är problemet? Schizofreni är inte bara vanföreställningar och hallucinationer ("positiva" symtom), utan även negativa (apati, dåligt tal) och kognitiva (minne, uppmärksamhet). Klassiska läkemedel blockerar D2-receptorer och undertrycker vanligtvis positiva symtom bäst. De har liten effekt på "negativitet" och kognition, och fungerar inte för alla patienter.
• En modern syn på top-down-kedjan. Det finns växande bevis för att vid schizofreni arbetar den ventrala hippocampus (vHipp) med "hög hastighet". Denna hyperaktivering via basala ganglierna "vaggar" dopaminneuroner i VTA – och resulterar sedan i symtom. Om du lugnar hippocampus kan du normalisera dopamin och beteende.
• Varför natriumkanaler? Hyperexcitabiliteten hos pyramidala neuroner stöds bland annat av strömmar genom spänningsberoende natriumkanaler (VGSC). Läkemedel som selektivt "lugnar" dem minskar överdriven urladdning och patologisk frisättning av glutamat – utan att påverka D2-receptorer.
• Vad är evenamid? En läkemedelskandidat som selektivt modulerar VGSC och minskar "bruset" i excitatoriska kretsar. Tanken är att sänka volymen i hippocampus så att dopaminsystemet "nedströms" normaliseras. Kliniskt studeras det som ett komplement till antipsykotika; här är en preklinisk djurstudie.
• Varför MAM-modellen valdes. Detta är en neurologisk utvecklingsmodell av schizofreni hos råttor, där vuxna avkommor konsekvent uppvisar:
  1. hyperaktiv vHipp,
  2. hyperdopaminergi (mer spontant aktiva DA-neuroner i VTA),
  3. brister i minne och socialt beteende.
     Det vill säga, modellen återger väl de viktigaste länkarna “hippocampus → dopamin → beteende”.
• Huvudfrågan i arbetet. Om vi specifikt minskar hippocampal hyperexcitabilitet med dasenamid, kommer det att vara möjligt att:
  1. normalisera dopaminaktiviteten i VTA,
  2. förbättra minne/socialt beteende,
  3. visa att appliceringspunkten är just vHipp (via lokala injektioner)?
• Varför detta behövs i praktiken. Om metoden fungerar på människor skulle den kunna komplettera standardbehandlingar och bättre täcka negativa och kognitiva symtom – där D2-blockad traditionellt sett är en "svag punkt".

Vad gjorde de?

• En validerad MAM-modell för schizofreni användes: dräktiga råttor injicerades med metylazoximetanol (MAM) på dag 17; vuxna avkommor rekapitulerar viktiga patofysiologiska egenskaper: ventral hippocampushyperaktivitet → VTA-hyperdopaminergi, kognitiv och social funktionsnedsättning.
• Elektrofysiologi registrerades i VTA och vHipp hos vuxna män och kvinnor, ny objektigenkänning och socialt tillvägagångssätt testades, och systemisk administrering av dazenamid (3 mg/kg, ip) jämfördes med lokala injektioner i vHipp (1 μM).

Viktiga resultat

• Dopaminnivåerna återgick till det normala. MAM-råttor har vanligtvis "extra" spontant aktiva DA-neuroner i VTA; dazhenamid minskade detta antal till kontrollvärden hos båda könen. Lokal injektion i vHipp hade samma effekt, vilket indikerar att "applikationspunkten" faktiskt finns i hippocampus.
• Hippocampus har svalnat. Hos MAM-djur "avfyras" vHipp oftare; läkemedlet minskade avfyrningshastigheten hos pyramidala neuroner.
• Minne och socialitet. Systemisk daezinamid återställde igenkänningsminnet hos män och kvinnor; sociala brister var uttalade hos män och försvann efter behandling.

Varför är detta viktigt?

• Schizofreni är mer än bara "positiva" symtom. Klassiska antipsykotika undertrycker oftast vanföreställningar/hallucinationer via D2-blockad; negativa och kognitiva symtom kvarstår ofta. Den "top-down"-baserade idén om att lugna hippocampus, som "skakar" dopaminsystemet, har vunnit popularitet i åratal. Dagenamid, som en natriumkanalmodulator och glutamatfrisättningsreducerare, passar denna logik väl in.
• Träffprecision. Det faktum att lokal injektion i vHipp normaliserar dopamin i VTA är ett starkt argument: läkemedlet verkar på kretsnivå, inte "generellt i hjärnan". Detta är en viktig milstolpe för utvecklingen av läkemedel som riktar sig mot hippocampal hyperexcitabilitet som den "övre brytaren" för psykos.

Vad är detta läkemedel och var finns det på kliniken?

• Dagenamid är en selektiv VGSC-blockerare (natriumkanal) som minskar hyperexcitabilitet och onormal glutamatfrisättning; den skonar D2 och andra viktiga CNS-mål. I tidiga studier som tillägg till antipsykotika visade det signaler om effekt och tolererades väl hos patienter med otillräckligt svar/resistens; en fas III-studie (ENIGMA-TRS) pågår för närvarande. Viktigt: den aktuella artikeln är en preklinisk studie på gnagare, inte ett bevis på klinisk nytta.

En sked av realism

• Detta är en modell, inte en sjukdom hos människor: effekter på minne/socialt beteende hos råttor är inte en garanti för kliniskt utfall. RCT behövs där de primära effektmåtten är negativa och kognitiva symtom, samt långsiktig säkerhet.
• I modellen bevarades könsskillnader delvis (den sociala defekten fanns hos män) - i kliniken är skillnader efter kön, stadium och typ av kurs också möjliga.

Vad händer härnäst?

Forskarna föreslår att testa daeghenamid i designer som riktar sig mot kognitiva/negativa symtom och validera hippocampus → dopamin-hypotesen hos människor med hjälp av neuroavbildning och neurofysiologi (fMRI/MEG, EEG-biomarkörer för hyperexcitabilitet). Parallellt med detta, selektera biomarkörer: vem som "lever" mest på vHipp→VTA-axeln och kan dra nytta av en sådan mekanism.

Slutsats

I en gnagarmodell av schizofreni dämpar dagenamid den hippocampala "överhettningen" som gör att dopaminsystemet "brusigt" och förbättrar beteendet. Detta förstärker idén att för att utöka effekterna av behandling bortom positiva symtom är det värt att fokusera högre upp i kretsen, inte bara på D2-receptorerna. Nu är det dags för kliniska prövningar.