Nya publikationer
Membranskolesterol: ett nytt mål vid kolorektal cancer
Senast recenserade: 09.08.2025
Allt iLive-innehåll är mediekontrollerat eller faktiskt kontrollerat för att säkerställa så mycket faktuell noggrannhet som möjligt.
Vi har strikta sourcing riktlinjer och endast länk till välrenommerade media webbplatser, akademiska forskningsinstitut och, när det är möjligt, medicinsk peer granskad studier. Observera att siffrorna inom parentes ([1], [2] etc.) är klickbara länkar till dessa studier.
Om du anser att något av vårt innehåll är felaktigt, omodernt eller på annat sätt tveksamt, välj det och tryck på Ctrl + Enter.
Kolorektal cancer (CRC) är ofta associerad med mutationer i APC-suppressorgenen, vilket leder till okontrollerad aktivering av Wnt-signalering och tumörtillväxt. I en ny översikt i Trends in Pharmacological Sciences beskriver Cho et al. hur APC-defekter resulterar i ansamling av fritt kolesterol på cellmembranet, vilket, genom att förändra de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos lipiddubbelskiktet, förstärker Wnt-signaleringen via nyckelmediatoren Dishevelled (Dvl) och transkriptorn β-catenin.
Vad händer på membrannivå?
Reglering av kolesterol av APC
Normal APC är involverad i endocytos och utnyttjande av membrankolesterol, vilket bibehåller dess optimala nivå.
När APC muterar störs denna kontroll och överskott av fritt kolesterol klumpar sig i områden av membranet.
Membranförsegling och Dvl-lokalisering
Den ökade andelen kolesterol gör membranet stelare och främjar kluster av mikrodomäner där Wnt-receptorbindningsställen finns.
Dvl, en central adapter i Wnt-vägen, associerar starkt med dessa domäner, vilket förbättrar dess signalering till β-katenin.
Aktiverad transduktion
Långvarig aktivering av Dvl ökar cytosoliska β-kateninnivåer, dess translokation till kärnan och initieringen av proliferativ transkription, vilket stimulerar tillväxten och överlevnaden av cancerceller.
Experimentella bevis och terapeutiska strategier
- Organoider och cellinjer: Vid behandling med specifika kolesterolsäljande ligander eller membranstabilisatorer observerade vi en minskning av Dvl-klusterning, en minskning av β-kateninaktivitet och hämning av CRC-organoidtillväxt.
- Musmodeller: Systemisk eller lokal administrering av läkemedel som undantränger kolesterol från membranmikrodomäner resulterade i 40–60 % bromsning av tumörprogression utan signifikant toxicitet för normala vävnader.
Fördelar med den nya metoden
Istället för att rikta in sig direkt på β-katenin
ersätts de populära men svårnådda intracellulära onkoproteinerna av membrankolesterol, ett mer lättillgängligt mål.Hög selektivitet
- på grund av lokal administrering (hydrogeler, liposomer) är det möjligt att begränsa effekten av läkemedel i tumörområdet och undvika systemiska effekter.Ompositionering
– Många statinliknande och membranstabiliserande substanser är redan godkända för andra indikationer och kan snabbt testas i CRC-kliniken.
Författarnas citat
”Förlusten av APC är inte bara ett molekylärt misstag i Wnt-vägen, utan också ett membranfenomen: överskott av fritt kolesterol gör lipiddubbelskiktet styvt och förstärker den lokala aktiveringen av Dvl”, förklarar A. Erazo-Oliveras, seniorförfattare till översikten.
”Att rikta in sig på membrankolesterol öppnar en ny väg för precisionsbehandling av CRC: det är mycket lättare att störa membransammansättningen än att leta efter β-cateninkärnan”, tillägger V. Cho.
Nästa steg
- Kliniska prövningar: fas I/II för kolesterolmodulatorer i kombination med kemoterapi och immunterapi.
- Individualisering av behandling: stratifiering av patienter efter APC-mutation och membrankolesterolstatus för maximal nytta.
- Säkerhetsövervakning: studier av effekterna av långsiktig kolesterolmodulering på funktionerna i andra vävnader.
Denna upptäckt förklarar inte bara en ny mekanistisk aspekt av Wnt-aktivering vid kolorektal cancer, utan banar också väg för "membranbehandling" där kolesterol blir tumörens akilleshäl.