Läkemedel mot fetma testas: Hur viktminskningsläkemedel påverkar skelettet

En ny kritisk översikt publicerad i Diabetes, Obesity and Metabolism sammanfattar aktuell evidens om effekterna av ledande läkemedel mot fetma på benmetabolismen hos överviktiga och feta individer. Författarna noterar att tillsammans med förlusten av fettmassa förloras oundvikligen muskel- och benvävnad under viktminskning, vilket gör studier av effekterna av läkemedel mot fetma på skeletthälsan särskilt relevanta.

Bakgrund och problemets betydelse

Farmakologisk behandling av fetma har gjort betydande framsteg under senare år med utvecklingen av mycket effektiva läkemedel, men i takt med minskningen av fettmassa blir muskel- och benvävnad oundvikligen lidande. Benförlust ökar risken för osteopeni och frakturer, vilket är särskilt relevant för överviktiga personer som söker långsiktig viktminskning. Syftet med en ny översikt är att kritiskt utvärdera tillgängliga data om effekterna av de viktigaste anti-fetmamedlen på benmetabolismen, inklusive benomsättningsmarkörer (BTM), bentäthet (BMD) och frakturrisk.

1. GLP-1R-agonister

GLP-1R-agonister (glukagonliknande peptid-1-receptor) agonister, inklusive liroglutid och semaglutid, stimulerar osteoblaster och minskar osteoklastaktivitet i prekliniska studier, vilket potentiellt skyddar benvävnad. I kliniska prövningar är dock markörer för benomsättning och bentäthet vanligtvis neutrala eller endast något reducerade, och dessa förändringar når inte kliniskt signifikanta nivåer. Metaanalyser och randomiserade kontrollerade studier har inte funnit någon statistiskt signifikant ökning av frakturrisken med terapeutiska doser av GLP-1R-agonister.

2. Dubbla och trippel inkretinanaloger

Nya kombinationer av inkretinreceptoragonister har visat potentiellt positiva effekter på benvävnad i prekliniska modeller.

• GLP-1R/GIPR-agonister (tizepatid) och GLP-1R/GCGR-agonister stimulerar osteoblastbildning och hämmar benresorption, vilket bekräftats i studier i djurmodeller av fetma.
• Trippelagonister (GLP-1R/GIPR/GCGR) visar också en gynnsam balans mellan antikatabola och anabola effekter på benvävnad i prekliniska data, men kliniska data om effekten på BMD och frakturrisk saknas för närvarande.

3. Amylinanaloger

Initiala prekliniska studier av amylinanaloger (t.ex. pramlintid) visar stimulering av osteogenes och hämning av benresorption i cellkulturer och gnagarmodeller. Kliniska studier av effekten av amylinläkemedel på benmassa finns ännu inte tillgängliga, vilket kräver ytterligare studier.

4. Aktivinreceptor typ II-antagonister (ActRII)

ActRII-blockerare (t.ex. bimagrumab) är en särskilt lovande grupp – de främjar inte bara fettförbränning, utan bevarar eller till och med ökar även muskel- och benmassa. I prekliniska studier på möss resulterade kombinationen av en ActRII-antagonist och semaglutid i betydande viktminskning och samtidig muskelmassaökning utan förlust av BMD. Dessa fynd gör ActRII-hämmare till ett lovande komplement till inkretinläkemedel för att minimera skelettbiverkningar.

5. Andra grupper av läkemedel

• Opioidreceptorer och setmelanotid: Det finns nästan inga data om effekterna på benvävnad, vilket inte möjliggör en bedömning av skelettsäkerheten.
• Fentermin/topiramat-kombination: Baserat på mekanistiska överväganden och begränsade data föreslås en negativ effekt på bentätheten och en ökning av osteoklastisk aktivitet, men inga specifika kliniska studier finns tillgängliga.
• Orlistat: Mycket begränsade kliniska data tyder på en neutral effekt på benomsättningsmarkörer och BMD, men randomiserade långsiktiga studier har för få poäng för att dra definitiva slutsatser.

Kliniska fynd och rekommendationer

1. Övervakning av benhälsa: För alla patienter som påbörjar behandling mot fetma, särskilt långtidsbehandling, bör BMD och benomsättningsmarkörer (BTM) bedömas regelbundet.
2. Optimering av behandling: vid risk för osteopeni och riskfaktorer för frakturer är det lämpligt att överväga kombinationer av ActRII-antagonister med inkretinläkemedel eller lägga till specifik osteoprotektiv behandling (bisfosfonater, denosumab).
3. Vidare forskning: Multicenter kliniska prövningar med minst 2–3 års varaktighet behövs för att utvärdera effekterna av dubbla och trippade inkretiner, amylinanaloger och ActRII-blockerare på brytpunkten och den långsiktiga dynamiken i bentäthet.

Nedan följer de viktigaste kommentarerna och rekommendationerna från författarna till granskningen:

• Prof. AD Anastassilakis (huvudförfattare):
  ”Övervakning av benmetabolismparametrar och bentäthet bör vara en integrerad del av farmakologiska viktminskningsprogram. Vi rekommenderar att läkare bedömer bentätheten innan behandling påbörjas och upprepar bedömningen minst en gång per år hos patienter med hög risk för frakturer.”

• Docent EV Marinis:
  ”Även om prekliniska data om dubbla och trippel inkretinagonister ser mycket uppmuntrande ut, behöver vi långsiktiga kliniska prövningar för att bekräfta deras säkerhet för skelettet och för att förstå mekanismerna för interaktion med benceller.”

• Prof. KL Phillips:
  ”ActRII-blockerare representerar en revolutionerande metod: samtidigt minska fettmassan och bevara muskel- och benvävnad. I våra djurförsök har kombinationen av dessa läkemedel med semaglutid gett imponerande resultat – vi hoppas kunna se liknande effekter i kliniken.”

• Docent MG Rakhman:
  ”Bristen på data om setmelanotid och opioidreceptorantagonister är en blind fläck i vår bild. Vi uppmuntrar kollegor att genomföra särskilda studier för att avgöra om det är vettigt att inkludera dessa läkemedel i terapeutiska algoritmer för patienter med risk för osteopeni.”

• Prof. PI Smirnov:
  "Det är viktigt att komma ihåg den övergripande strategin: viktminskning är endast effektiv i kombination med övervakning av en endokrinolog, nutritionist och specialist på benmetabolism. Endast på detta sätt kan vi minimera biverkningar och säkerställa patienternas långsiktiga hälsa."

Trots den totalt sett neutrala eller något negativa effekten av de flesta nya läkemedel mot fetma på benvävnaden, kan korrekt kombinationsval och övervakning avsevärt minska risken för skelettkomplikationer hos överviktiga patienter.