Interferens-RNA minskar säkert och effektivt blodets kolesterol- och triglyceridnivåer

Små störande RNA (siRNA), en experimentell terapi som hämmar en gen som är involverad i lipoproteinmetabolism, visade i en klinisk prövning utförd av forskare från Mount Sinai att avsevärt minska nivåerna av olika typer av kolesterol och triglycerider hos personer med blandad hyperlipidemi, en tillstånd associerat med var fett samlas i blodet.

Förutom att uppmuntra preliminära säkerhets- och effektresultat i kliniska prövningar, har forskare från Mount Sinai funnit att en RNA-interferens (RNAi)-baserad terapi som kallas zodasiran kan vara ett lovande alternativ för att avsevärt minska nivåerna av ett antal aterogena lipoproteiner, vilket kräver Detta kräver mindre frekvent dosering jämfört med traditionella behandlingar. Resultaten presenterades som en sen klinisk studie vid den europeiska kongressen om ateroskleros i Lyon, Frankrike, och publicerades samtidigt i The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) riktar sig mot en specifik gen som uttrycks i hepatocyter som kallas angiopoietin-liknande protein 3 (ANGPTL3), som spelar en roll för att reglera nivåerna av lågdensitetslipoprotein (LDL), icke-HDL-kolesterol (ett mått på allt "dåligt" kolesterol) i blodet, inklusive LDL) och triglycerider. Olika studier har identifierat dessa komponenter som ökar risken för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.

"Vår studie representerar en av de första försöken med en RNA-hämmare för ANGPTL3 med fördelarna med långvarig gentystnad och sällsynt dosering", säger huvudförfattaren till studien Robert Rosenson, MD, professor i medicin (kardiologi) vid Mount Icahn School of Medicin. Sinai och chef för lipider och metabolism vid Mount Sinai Health System.

"För patienter med blandad hyperlipidemi och ihållande förhöjda nivåer av LDL-kolesterol och icke-HDL-kolesterol kan zodasiran utöka förmågan att sänka det "dåliga" kolesterolet utöver traditionella behandlingar som statiner, vilket potentiellt kan leda till gynnsammare patientresultat."

Blandad hyperlipidemi kännetecknas av ansamling av fetter i blodet och är ofta en ärftlig sjukdom. Personer med detta tillstånd kan vara överviktiga och mer benägna att ha prediabetes eller diabetes.

I en global fas 2b-studie (känd som ARCHES-2) som involverade 204 patienter med blandad hyperlipidemi behandlade med zodasiran (50, 100 och 200 mg) och standardterapi inklusive en statin, observerade utredarna signifikanta minskningar av alla lipidparametrar.

Detta inkluderade minskningar av triglycerider med 54-74% jämfört med placebo, LDL-kolesterol med upp till 20%, icke-HDL-kolesterol med 36% och restkolesterol med 73-82%. Resterande kolesterol mäter mängden "överblivna" eller kvarvarande lipoproteinpartiklar med mycket låg densitet (VLDL). Det mäts genom att lägga till HDL och LDL och subtrahera den summan från individens totala kolesterol.

Att minska restkolesterol är särskilt viktigt eftersom dessa rester kan innehålla upp till fyra gånger mer kolesterol per partikel än LDL. Dessutom har tidigare studier visat ett samband mellan förhöjda nivåer av restkolesterol och en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom.

Forskarna på Mount Sinai föreslog att, baserat på tidigare genetiska studier, kan omfattningen av minskningen av kvarvarande kolesterol som sågs av zodasiran i deras studie leda till en minskning med 20 % av återkommande allvarliga hjärthändelser.

ARCHES-2-studien fann också att zodasiran var effektivt för att minska apolipoprotein B, ett lipidtransportprotein i kroppen som i höga koncentrationer är associerat med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom.

"Till skillnad från fibrater och fiskoljor minskar zodasiran apolipoprotein B och kan därför vara en mer lovande potentiell terapi för att minska risken för kardiovaskulära händelser", konstaterar Dr. Rosenson.

Resultaten av denna studie på patienter med blandad hyperlipidemi bygger på tidigare ansträngningar att modulera ANGPTL3 med evinacumab, en helt human monoklonal antikropp mot ANGPTL3-proteinet som godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH).

"Vi tror", betonar Dr. Rosenson, "att baserat på dessa lovande resultat behövs ytterligare forskning för att fastställa potentialen hos zodasiran, ett prövningsläkemedel som kan minska risken för kardiovaskulära händelser hos ett brett spektrum av patienter genom att en enda behandling riktad mot alla fraktioner av lipoproteiner."