Interferens-RNA sänker kolesterol- och triglyceridnivåerna i blodet på ett säkert och effektivt sätt

Litet interfererande RNA (siRNA), en experimentell terapi som hämmar en gen involverad i lipoproteinmetabolism, har i en klinisk prövning ledd av forskare vid Mount Sinai visat sig signifikant minska nivåerna av olika typer av kolesterol och triglycerider hos personer med blandad hyperlipidemi, ett tillstånd där fetter ansamlas i blodet.

Förutom att ha uppmuntrat preliminära säkerhets- och effektresultat i kliniska prövningar har forskare vid Mount Sinai funnit att en RNA-interferensbehandling (RNAi) som kallas zodasiran kan vara ett lovande alternativ för att avsevärt sänka nivåerna av ett antal aterogena lipoproteiner samtidigt som det kräver mindre frekvent dosering än traditionella behandlingar. Resultaten presenterades som en klinisk prövning i sent skede vid European Congress on Atherosclerosis i Lyon, Frankrike, och publicerades samtidigt i The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) riktar sig mot en specifik gen som uttrycks i hepatocyter, känd som angiopoietinliknande protein 3 (ANGPTL3), vilken spelar en roll i att reglera nivåerna av lågdensitetslipoprotein (LDL), icke-HDL-kolesterol (ett mått på allt "dåligt" kolesterol i blodet, inklusive LDL) och triglycerider. Olika studier har identifierat dessa föreningar som ökande risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.

"Vår studie representerar en av de första studierna av en ANGPTL3 RNA-hämmare med fördelarna med långvarig gensläckning och sällan dosering", säger huvudförfattaren till studien, Robert Rosenson, MD, professor i medicin (kardiologi) vid Icahn School of Medicine på Mount Sinai och chef för lipider och metabolism vid Mount Sinai Health System.

"För patienter med blandad hyperlipidemi och ihållande förhöjt LDL- och icke-HDL-kolesterol kan zodasiran utöka alternativen för att sänka 'dåligt' kolesterol utöver traditionella behandlingar som statiner, vilket potentiellt kan leda till mer gynnsamma resultat för patienterna."

Blandad hyperlipidemi kännetecknas av en ansamling av fett i blodet och är ofta ärftlig. Personer med detta tillstånd kan vara överviktiga och mer benägna att ha prediabetes eller diabetes.

I en global fas 2b-studie (känd som ARCHES-2) med 204 patienter med blandad hyperlipidemi som fick zodasiran (50, 100 och 200 mg) och standardbehandling inklusive statiner, observerade forskarna signifikanta minskningar av alla lipidparametrar.

Detta inkluderade en minskning av triglycerider med 54–74 % jämfört med placebo, LDL-kolesterol med 20 %, icke-HDL-kolesterol med 36 % och restkolesterol med 73–82 %. Restkolesterol mäter mängden "överblivna" eller kvarvarande VLDL-partiklar (very-low-density lipoprotein). Det mäts genom att lägga ihop HDL och LDL och subtrahera den summan från en individs totala kolesterol.

Att minska restkolesterol är särskilt viktigt eftersom dessa rester kan innehålla upp till fyra gånger mer kolesterol per partikel än LDL. Dessutom har tidigare studier visat ett samband mellan förhöjda restkolesterolnivåer och en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom.

Forskarna vid Mount Sinai antog att, baserat på tidigare genetiska studier, skulle omfattningen av minskningen av kvarvarande kolesterol som observerats med zodasiran i deras studie kunna leda till en 20-procentig minskning av återkommande större hjärthändelser.

ARCHES-2-studien fann också att zodasiran var effektivt för att minska apolipoprotein B, ett lipidtransportprotein i kroppen som vid höga nivåer är förknippat med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom.

"Till skillnad från fibrater och fiskolja sänker zodasiran apolipoprotein B och kan därmed vara en mer lovande potentiell behandling för att minska risken för hjärt-kärlhändelser", konstaterar Dr. Rosenson.

Resultaten av denna studie på patienter med blandad hyperlipidemi bygger på tidigare försök att modulera ANGPTL3 med hjälp av evinacumab, en helt human monoklonal antikropp mot ANGPTL3-proteinet som godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH).

"Vi tror", betonar Dr. Rosenson, "att baserat på dessa lovande resultat behövs ytterligare studier för att fastställa potentialen hos zodasiran, ett läkemedel under prövning, att minska risken för kardiovaskulära händelser hos ett brett spektrum av patienter genom en enda behandling som riktar sig mot alla lipoproteinfraktioner."