Hur nikotinamid och grönt te "utlöser" självrengöring vid Alzheimers sjukdom

Forskare från GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer och kollegor) fann att brist på guanosintrifosfat (GTP) i åldrande neuroner stör avlägsnandet av giftiga β-amyloidplack, och en kombination av nikotinamid och polyfenolen EGCG från grönt te återställer GTP-depåer, "återställer" endocytos och autofagi, och skyddar celler från cellernas död. Studien är publicerad i tidskriften GeroScience.

Varför är detta viktigt?

Vid Alzheimers sjukdom (AD) ackumuleras aggregat av β-amyloid (Aβ) i hjärnan, vilket stör synapser och leder till neuronal död. Hittills har de flesta terapeutiska ansträngningar syftat till att direkt förstöra Aβ eller skydda neuroner från dess associerade toxiska effekter. Nytt arbete öppnar upp en alternativ väg: att justera neuronernas energibalans för att återställa deras förmåga att rena sig själva.

GTP-brist hämmar clearance

• GTP:s roll: Förutom ATP krävs GTP för funktionen av GTP-aktiva GTPaser (t.ex. Rab7, Arl8b) som reglerar intracellulär transport och fago-/endocytos.
• Åldersrelaterade förändringar: Med åldrande och i den transgena musmodellen 3×Tg-AD minskar fria GTP-lager i hippocampusneuroner, vilket stör Rab7- och Arl8b-funktionen och blockerar autofagiskt flöde.

Laboratorieforskning

1. GEVAL-sensor: Med hjälp av den genetiskt programmerade GEVAL-sensorn mätte forskarna GTP/GDP-nivåerna i levande neuroner i realtid. I gamla celler var GTP/GDP-förhållandet 40–50 % lägre än i unga celler.

2. Modulering av fago- och endocytos:

   • Rapamycin (en autofagistimulator) minskade oväntat GTP ytterligare, vilket förvärrade energikrisen och accelererade celldöd.

   • Bafilomycin (en lysosomal fusionshämmare) ökade GTP men blockerade clearance, vilket också skadade neuroner.

3. Återgå till ungdomen med hjälp av molekyler:

• Inkubation av åldrade neuroner i 16 timmar med 2 mM nikotinamid (NAD⁺-prekursor) och 2 µM EGCG från grönt te återställde GTP-nivåerna till de hos unga celler.
• Detta resulterade i aktivering av Rab7-medierad endocytos och Arl8b-beroende autofagi, vilket resulterade i:
  • Betydande avlägsnande av intracellulära Aβ-aggregat,
  • Förbättrad neuronal överlevnad med 30–40 %,
  • Minskning av oxidativa stressmarkörer (proteinitrering).

Författarnas citat

"Vi har visat att åldersrelaterad GTP-brist i neuroner inte är en oåterkallelig del av åldrandet, utan ett behandlingsbart mål. Dess återställande 'omstartar' bokstavligen fagocytos och endocytos, vilket gör att cellerna kan göra sig av med toxiner på egen hand", kommenterar studieledaren Dr. Ricardo Santana.

”EGCG och nikotinamid används redan kliniskt, och det är nu tydligt hur deras kombination direkt kan påverka neuronal proteostas och potentiellt bromsa eller till och med reversera utvecklingen av Alzheimers sjukdom”, tillägger medförfattaren professor James McWhirt.

Författarna lyfter särskilt fram tre viktiga punkter:

1. GTP-brist som ett reversibelt mål
   ”Tidiga stadier av Alzheimers sjukdom verkar kännetecknas av ett funktionellt underskott i GTP-energi snarare än fullständig neuronal död”, konstaterar Dr. Ricardo Santana. ”Genom att återställa GTP 'återställer' vi i huvudsak de cellulära självrengörande mekanismerna och ger neuroner en chans att överleva.”

2. Synergin mellan nikotinamid och EGCG
   ”Nikotinamid är involverat i NAD⁺-regenerering och stöder indirekt GTP-biosyntes, medan EGCG aktiverar antioxidantvägar via Nrf2”, förklarar professor James McWhirt. ”Deras kombination hade en överraskande kraftfull effekt på att återställa autofagi och endocytos.”

3. Snabbspår till kliniken
   ”Båda komponenterna används redan kliniskt och har en gynnsam säkerhetsprofil”, tillägger Dr Grant Brewer. ”Detta öppnar upp för en verklig möjlighet att testa på patienter med tidiga symtom för att bekräfta våra preliminära resultat och snabbt gå vidare till behandling.”

Utsikter för klinisk tillämpning

• Tillgängliga ingredienser: Nikotinamid och EGCG listas som säkra livsmedelstillsatser, vilket underlättar övergången till kliniska prövningar.
• Studieprogram: Forskare planerar pilotstudier på patienter i tidiga stadier av Alzheimers sjukdom för att utvärdera dosering, behandlingstid och tolerans.
• Nya terapeutiska mål: Återställande av neuronal GTP-energi kan komplettera befintliga metoder som riktar sig mot Aβ- och tau-patologi och skapa heltäckande behandlingsstrategier.

Slutsats: Denna studie identifierar GTP-energibrist som en viktig reversibel orsak till ansamling av giftig protein och föreslår en molekylär "nyckel" – en kombination av nikotinamid och EGCG – för att återställa neuronal självrengöring och skydda mot neurodegeneration.