Gammalt läkemedel, nytt immunförsvarstrick: Benstropin "lär" makrofager att krossa tuberkulos

Forskare har funnit en oväntad antibakteriell effekt i benstropin, ett välkänt läkemedel för symtom på Parkinsons sjukdom. Det dödar inte tuberkulosbakterierna direkt, utan omkopplar värdens makrofager via histamin H1-receptorn, vilket gör bakterierna svårare att överleva inuti cellerna. Hos möss med aerosoliserad tuberkulos minskade oralt benstropin bakteriemängden i lungorna med upp till 70 %; i en modell av Salmonella- hudabscesser minskade lokal injektion lesionens storlek med 71 % och antalet bakterier med ungefär en logaritm. Arbetet är publicerat i npj Antimicrobials and Resistance.

Bakgrund

År 2023 registrerade WHO cirka 8,2 miljoner nya diagnoser och cirka 1,25 miljoner dödsfall – tuberkulos är återigen den främsta dödsorsaken för infektioner. Ett särskilt problem är läkemedelsresistenta former (MDR/RR-TB), där behandlingen är långvarig, toxisk och ofta otillgänglig. Detta driver på strategier som stärker värdens immunitet, snarare än att bara drabba mykobakterierna.

• Vad är värdstyrd terapi (HDT) för tuberkulos? Dessa är tillägg till standardbehandlingen som riktar sig mot värdceller: de förstärker makrofagens bakteriedödande mekanismer, utlöser autofagi/fagosomförsurning, undertrycker destruktiv inflammation och hjälper till att reparera lungvävnad. Deras fördel är en lägre risk för resistens och en effekt på flera vägar samtidigt. Kandidater inkluderar metformin, statiner, imatinib, vitamin D, NSAID; vissa har redan nått tidiga kliniska prövningar.
• Makrofag som "slagfält". M. tuberculosis lever inuti makrofagen och blockerar fagosomförsurning, ROS-respons och fusion med lysosomer. Det finns bevis för att bakterien använder värdens histaminväg: aktivering av H1-receptorn (HRH1) på makrofager hämmar NOX2-beroende ROS och saktar ner försurningen, vilket underlättar Mtb-överlevnad (GRK2–p38MAPK-signalering). Detta innebär att HRH1-blockad är ett logiskt HDT-mål.
• Varför benstropin var intressant. Det är ett gammalt antiparkinsonläkemedel med antimuskarin och antihistaminaktivitet; dess profil gör att det kan hämma HRH1 och samtidigt har det redan studerats för säkerhet/farmakokinetik - dvs. en kandidat för ompositionering. (Dessa egenskaper beskrivs i farmakologiska referenser.)
• Finns det några exempel på framgångsrik HDT vid tuberkulos? Det finns signaler, men bilden är blandad. Till exempel, i en RCT accelererade metformin inte sputumsterilisering, men det minskade överdriven inflammation och förbättrade röntgendynamiken – det vill säga, det påverkade "kvaliteten" på återhämtningen. När det gäller statiner finns det övertygande prekliniska bevis (autofagi via AMPK–mTOR–TFEB), men det finns få kliniska bevis hittills. Detta skapar realistiska förväntningar: HDT är inte en ersättning för antibiotika, utan ett adjuvans med en chans att förbättra resultaten.
• Vad som återstår olöst vid HDT. Svar behövs om dos och administrering (är koncentrationen i alveolära makrofager tillräcklig), säkerhet vid långa kurer, läkemedelsinteraktioner med anti-TB-läkemedel och lämpliga effektmått (inte bara CFU, utan även återställande av lungfunktion och minskning av skador efter TB).
• Hur bidrar detta nya arbete till området? Det tillför ett mekanistiskt och in vivo-argument för HRH1-riktad HDT: det visar att farmakologisk hämning av H1 i makrofager ökar fagosomförsurning och begränsar Mtb-tillväxt, medan det orala läkemedlet minskar bakteriemängden i muslungor. Detta banar väg för: (1) små kliniska prövningar av adjuvant benstropin/dess HRH1-selektiva analoger, (2) sökandet efter biomarkörer för respons (HRH1-axelaktivitet i monocyter, fagosomsurhet), (3) noggrann bedömning av biverkningsprofilen med hänsyn till den antikolinerga effekten.

Vad exakt gjorde de?

• En högkapacitetsscreening av COVID Box (MMV)-biblioteket utfördes på makrofager infekterade med Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Bland de som "träffade målet" fanns flera kända läkemedel – och benstropin utmärkte sig eftersom det fungerade inuti cellerna, men inte i buljong mot Mtb (upp till 100 μM), dvs. det är en värdstyrd terapi (HDT) som riktar sig mot värdmekanismerna.
• Benstropinaktivitet i mänskliga och musmakrofager bekräftades; IC₅₀ var ~15 μM (THP-1) och 4 μM (RAW264.7). När det gäller dynamiken inuti cellerna verkade läkemedlet bakteriostatiskt - det begränsade reproduktionen av Mtb, men "mejade ner" den inte omedelbart.
• I en musmodell av tuberkulos (lågdos aerosolinfektion) minskade en tvåveckorsbehandling med benstropin (10–20 mg/kg oralt) lungans CFU; en dos på 20 mg/kg gav en minskning på ≈70 % – jämförbar med rifampicin 10 mg/kg (≈80 %). Det fanns ingen signifikant effekt på levern/mjälten; synergi med rifampicin observerades inte heller i denna modell.
• I en Salmonella Typhimurium- abscessmodell minskade en lokal injektion av benstropin (5 mg/kg) lesionsdiametern med 71 % och bakteriemängden med cirka 1 log; kliniska tecken på sjukdom minskade också.

Hur fungerar detta

Nyckeln är att benstropin blockerar histamin H1-receptorn (HRH1) på makrofager. Vid tuberkulos försvagar histamin och HRH1, enligt författarnas data och tidigare studier, cellens försvarsmekanismer. Om HRH1 hämmas (med benstropin eller det klassiska antihistaminet pyrilamin, eller om HRH1 CRISPR/siRNA-genen stängs av), så försuras fagosomer med Mtb mer, och mykobakterien överlever sämre. Således minskar benstropin indirekt den intracellulära tillväxten av Mtb - genom värden, och inte genom att direkt attackera mikroben.

Varför är detta viktigt?

• En ny klass av måltavlor. HDT-metoder (värdriktade) har potential att generera mindre resistens än direkta antibiotika och kan förbättra standardbehandlingar, särskilt vid multiresistent tuberkulos.
• Ompositionering påskyndar vägen till kliniken. Benstropin har varit känt sedan 1950-talet: det har farmakokinetiska och säkerhetsdata. Hos möss fungerade oral administrering utan synlig toxicitet vid de testade doserna – detta är ett argument "för" vidare forskning. (Den uppskattade humana ekvivalenten kan vara högre än de vanliga "Parkinson"-doserna – detta återstår att testa.)
• Inte bara tuberkulos. Effekten mot Salmonella i abscess tyder på att HRH1-modulering kan hjälpa vid andra intracellulära bakterieinfektioner.

Viktiga detaljer och begränsningar

• I buljongkultur av Mtb är benstropin nästan inaktivt (upp till 100 μM) - det vill säga, det är inte en ersättning för antibiotika, utan en kandidat för tillsats (eller för speciella kliniska situationer), nämligen som HDT.
• I musmodellen observerades ingen synergi med rifampicin, möjligen på grund av dos, tidpunkt eller organspecificitet. Detta utesluter inte fördelarna med kombinationer i andra behandlingar, men kräver en separat studiedesign.
• Vägen till patienten går genom HRH1:s farmakologi: det är nödvändigt att klargöra dosberoendet, permeabiliteten in i lungvävnaden, biverkningsprofilen och förmodligen utveckla HRH1-selektiva benstropinanaloger med mindre penetration in i CNS (för att minska antikolinerga/dopamineffekter). Författarna har redan beskrivit de första utvecklingarna inom struktur-aktivitet.

Vad händer härnäst?

• Fas I/IIa: säkerhet och farmakodynamik (biomarkörer för makrofagaktivering, fagosomsuritet) hos patienter med tuberkulos, alternativ - adjuvant till standardbehandling.
• Responsbiomarkörer: HRH1-uttryck/funktion i monocyter/makrofager, intracellulär bakteriell belastningsdynamik baserad på transkriptfingeravtryck.
• Kemi: Generering av HRH1-selektiva benstropinderivat baserat på författarnas SAR-uppmaningar.

Källa: Sahile HA et al. Parkinsonsläkemedlet benstropin har histaminreceptor 1-beroende värdstyrd antimikrobiell aktivitet mot Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 augusti 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x