Förståelse för diabetes: hur tarmfloran påverkar sjukdomsrisken

I en nyligen publicerad studie i tidskriften Nature Medicine undersökte ett forskarteam mer än 8 000 metagenomiska sekvenser från personer med prediabetes, typ 2-diabetes och normal glykemisk status för att fastställa hur subtyp- och stamspecifika mikrobiella egenskaper och funktioner bidrar till de patologiska mekanismerna för typ 2-diabetes.

Typ 2-diabetes är ett snabbt växande globalt hälsoproblem som drabbar fler än 500 miljoner människor världen över. Pankreas β-cellmassa och funktion minskar med tiden hos patienter med typ 2-diabetes, och insulinresistens åtföljs ofta av låggradig systemisk inflammation.

Det finns bevis för att tarmfloran spelar en avgörande roll i människans ämnesomsättning och hälsa, och att den ofta interagerar med genetiska och miljömässiga faktorer. Forskning har också identifierat tydliga tarmmikrobiella signaturer associerade med typ 2-diabetes.

Många av dessa studier genomfördes dock i små urval eller kontrollerade inte för faktorer som fetma eller metforminanvändning.

Att förstå rollen av subtyp- och stamspecifika tarmmikrobiomfunktioner på molekylär nivå i typ 2-diabetespatologi kräver standardiserade data från en stor population.

I denna studie analyserade forskarna metagenomiska data från 10 kohorter av individer från Europa, USA och Kina med normal glykemisk status, prediabetes eller typ 2-diabetes för att identifiera stamspecifika funktioner och molekylära egenskaper hos tarmfloran som mekanistiskt bidrar till patologin för typ 2-diabetes.

Även om tidigare studier har identifierat specifika mikrobiella arter och mikrobiella samhällen som ökar de metabola riskerna för typ 2-diabetes, tog de inte hänsyn till det faktum att mikrobens patogena mekanismer är stamspecifika. Till exempel är K12-stammen av Escherichia coli ofarlig, medan O157-stammen är patogen.

Forskarna erhöll mer än 8 000 metagenomiska sekvenseringsdata från sex publicerade och fyra nya datamängder som täckte tio kohorter av personer med olika glykemisk status.

Fenotypiska data från kohorterna och metagenomiska sekvenser bearbetades först för standardisering, och den slutliga studiepopulationen bestod av 1 851 patienter med typ 2-diabetes, 2 770 individer med prediabetes och 2 277 deltagare med normal glykemisk status.

De diagnostiska kriterierna från American Diabetes Association, vilka inkluderar oralt glukostoleranstest, fasteglukosnivåer i plasma, läkemedelsanvändning och riskfaktorer såsom kroppsmasseindex, samt laboratorietester för inflammatoriska och metaboliska faktorer, användes för att harmonisera datamängden.

Sambandet mellan typ 2-diabetesstatus och den övergripande tarmmikrobiomets konfiguration utvärderades först. Regressionsmodeller användes sedan för att identifiera signaturer på artnivå och skillnader i fördelningen av mikrobiella egenskaper mellan grupper baserat på glykemisk status.

Forskarna genomförde också kohortspecifika metaanalyser för att undersöka sambandet mellan mikrobiell funktion på samhällsnivå, såsom enzymer och biokemiska vägar, och typ 2-diabetes.

Dessutom utfördes känsliga analyser för att säkerställa att de identifierade mikrobiella signaturerna associerade med typ 2-diabetes inte delvis berodde på samsjuklighet.

Studien identifierade 19 fylogenetiskt distinkta arter i dysbios hos patienter med typ 2-diabetes. Tarmmikrobiomet hos patienter med typ 2-diabetes visade högre förekomst av Clostridium bolteae och lägre förekomst av Butyrivibrio crossotus.

Dessutom har funktionella förändringar som sker på mikrobiell samhällsnivå på grund av denna dysbios kopplats till glukosmetabolismrubbningar och typ 2-diabetespatologi.

Andra vägar associerade med typ 2-diabetes som var associerade med funktionella förändringar på mikrobiell samhällsnivå inkluderade minskad butyratfermentering och ökad syntes av bakteriella immunogena strukturella komponenter.

När analyserna gjordes för specifika bakteriestammar fann studien också att sambanden mellan typ 2-diabetespatologi och tarmmikrobiomet visade heterogenitet inom arter.

Stamspecifika funktioner såsom horisontell genöverföring, biosyntes av grenade aminosyror och de som är relaterade till inflammation och oxidativ stress bidrog avsevärt till denna heterogenitet.

Variationer i risken för typ 2-diabetes bland individer var också associerade med mångfald inom arten för 27 arter i tarmfloran, inklusive Eubacterium rectale, vilket visade stamspecificitet på populationsnivå.

Sammantaget visade studien att dysbios i tarmmikrobiomet spelar en funktionell roll i patogenesen av typ 2-diabetes, med direkt inblandning i mekanismer som glukosmetabolism och butyratfermentering.

Vidare visade resultaten att stamspecifika funktioner är heterogent associerade med typ 2-diabetespatologi, vilket ger nya insikter i de mekanismer genom vilka tarmmikrobiomet är associerat med typ 2-diabetes.