Forskare har upptäckt viktiga åldersrelaterade biologiska förändringar i 40- och 60-årsåldern

I en nyligen publicerad studie i Nature Aging genomförde forskare från Singapore och USA en omfattande longitudinell kohortprofilering (n=108) med hjälp av toppmoderna multiomiktekniker för att identifiera ickelinjär dynamik i mänskligt åldrande. Studiekohorten inkluderade invånare i Kalifornien i åldrarna 25 till 75 år, som följdes i upp till 6,8 år (median 1,7 år).

Studien fann att endast 6,6 % av de molekylära markörerna uppvisade linjära förändringar med åldern, medan en betydande andel – 81 % – uppvisade icke-linjära mönster, vilket belyser komplexiteten i åldrandeprocessen. Analys av molekylära markörer visade att mänskligt åldrande inte är en linjär process, med dramatiska störningar i vissa biologiska vägar som observeras runt 44 och 60 års ålder, såsom alkohol- och lipidmetabolism vid 40 års ålder och kolhydratmetabolism och immunreglering vid 60 års ålder. Dessa fynd ger enastående insikt i de biologiska och molekylära vägar som är förknippade med mänskligt åldrande och representerar ett betydande steg framåt i att identifiera terapeutiska interventioner mot åldersrelaterade kroniska sjukdomar.

Åldrande definieras som nedgången i fysiologiska funktioner i samband med åldern, vilket är förknippat med risken för och utvecklingen av kroniska sjukdomar som diabetes, neurodegenerativa sjukdomar, cancer och hjärt-kärlsjukdomar.

Nyligen genomförda studier som använder moderna systembaserade högkapacitetsomiktekniker visar att åldrande, i motsats till tidigare uppfattningar, inte är en linjär process. Studien använde transkriptomik, proteomik, metabolomik och mikrobiomanalys för att utforska komplexiteten i åldrandet på molekylär nivå. Vissa åldersgränser kan fungera som nyckelmoment som motsvarar betydande icke-linjära förändringar i metabolism och molekylära profiler. Till exempel uppvisar neurodegenerativa sjukdomar och hjärt-kärlsjukdomar betydande toppar i prevalens i befolkningen runt 40 och 60 år.

Trots denna relativt nya kunskap har litteraturen hittills fokuserat på åldrandets biologi, med antagandet att åldrande är en linjär process. Denna metod kan ha skymt de mekanistiska insikter som behövs för att utveckla terapeutiska interventioner mot åldersrelaterade sjukdomar, vilket hindrat uppnåendet av att förlänga mänsklig livslängd och hälsa i ålderdom.

Syftet med denna studie var att åtgärda denna lucka i litteraturen genom att använda en uppsättning djupa multiomikprofileringsmetoder för att undersöka specifika förändringar i biologiska och molekylära vägar associerade med olika åldersgrupper av vuxna. Studien genomfördes på en kohort av friska vuxna volontärer från Kalifornien, USA, i åldrarna 25 till 75 år. Deltagarna var berättigade till studien utan klinisk historia av kroniska sjukdomar såsom anemi, hjärt-kärlsjukdom, cancer, psykiatriska störningar eller bariatrisk kirurgi.

Under insamlingen av baslinjedata utfördes ett modifierat insulinsuppressionstest, ett fasteplasmaglukostest och ett hemoglobin A1C (HbA1C)-test för att fastställa insulinresistens, diabetes och genomsnittliga glukosnivåer hos deltagarna. Dessutom registrerades deltagarnas kroppsmasseindex (BMI) vid studiestart och uppföljning.

Studien omfattade 108 deltagare (51,9 % kvinnor) i åldrarna 25 till 75 år (median 55,7). Deltagarna lämnade in prover för multiomics-data var 3–6:e månad (medianuppföljningstiden var 1,7 år i median, 6,8 år i högst 6). Denna rigorösa longitudinella analys gjorde det möjligt för forskarna att fånga både linjära och icke-linjära molekylära förändringar i samband med åldrande. Resultaten från multiomics-analys belyste vikten av icke-linjära metoder för att karakterisera biologiskt åldrande och visade att av de undersökta molekylerna uppvisade endast 6,6 % linjära förändringar i samband med ålder, medan 81 % uppvisade icke-linjära mönster.

Dessa molekylära mönster var anmärkningsvärt konsekventa i alla sju multiomikstudier, vilket tyder på djupgående biologiska implikationer. En trajektoriklustringsmetod som användes för att gruppera molekyler efter deras tidsmässiga likhet avslöjade närvaron av tre distinkta kluster (kluster 5, 2 och 4).

Den första inkluderade en transkriptomikmodul relaterad till mRNA och autofagi, vilken visade en kraftig ökning runt 60 års ålder. Denna metabolismväg upprätthåller cellulär homeostas och visar en ökad risk för sjukdomar i samband med åldrande. Det andra klustret inkluderade fenylalaninmetabolismvägen, som omfattar serum-/plasmaglukosnivåer och blodureakvävenivåer, vilka ökar signifikant runt 60 års ålder, vilket indikerar en försämrad njurfunktion och en ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar. Det tredje klustret inkluderade metabolismvägar relaterade till koffeinmetabolism och biosyntes av omättade fettsyror, vilka är viktiga för hjärt-kärlhälsan.

För att bättre förstå topparna av mikrobiom- och molekyldysreglering under åldrande använde forskarna en modifierad differentiell uttrycksglidande fönsteranalys (DE-SWAN) algoritm. Resultaten av analysen belyser förekomsten av två distinkta toppar (åsar) motsvarande åldrarna runt 40 och 60 år, vilket var konsekvent över alla multiomikprofiler (särskilt proteomik). Moduler från den första toppen var nära associerade med alkohol- och lipidmetabolism, medan moduler från den andra toppen var associerade med immunförsvarsstörningar, njurfunktion och kolhydratmetabolism.

Den föreliggande studien belyser den starkt ickelinjära naturen hos biologiska och molekylära processer i samband med mänskligt åldrande, vilket demonstrerats i sju olika multiomikstudier. Studien är anmärkningsvärd genom att den vidare identifierar specifika mönster i åldrandeprocessen som ökar kraftigt runt 40 och 60 års ålder, vilket motsvarar biologiskt signifikant dysreglering av alkohol- och lipidmetabolism (vid 40 års ålder) och immundysfunktion, njurfunktion och kolhydratmetabolism (vid 60 års ålder).

”Dessa rika multiomiska data och tillvägagångssätt ger en djupare förståelse av åldrandets komplexa processer, vilket vi anser ger mervärde till befintlig forskning. Ytterligare studier behövs dock för att validera och utöka dessa resultat, kanske med hjälp av större kohorter för att fånga åldrandets fulla komplexitet.”