Forskare har upptäckt en ny viktig orsak till inflammatorisk tarmsjukdom

Forskare från Francis Crick Institute i London har identifierat en genetisk mekanism som ligger bakom utvecklingen av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och andra autoimmuna eller inflammatoriska tillstånd, och identifierat befintliga läkemedel som kan rikta in sig på denna väg.

Tidigare genomövergripande associationsstudier av IBD och flera andra inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar hade identifierat varianter i en specifik region av genomet associerade med dessa tillstånd. Deras roll i dessa sjukdomar var oklar eftersom denna del av genomet var en "genöken" som innehöll icke-kodande DNA-sträckor. Där fann de en DNA-sträcka som ökade mängden proteiner som producerades av närliggande gener; denna förstärkare översattes endast i makrofager, immunceller med en viktig funktion i IBD.

I huvudsak ökade det aktiviteten hos en gen som kallas ETS2, en gen ganska långt ifrån den DNA-sträng som forskarna hade funnit var nödvändig för nästan alla makrofagernas inflammatoriska funktioner, inklusive flera som direkt bidrar till vävnadsskador vid IBD. Ökad ETS2-aktivitet i makrofager fick dem att se ut som inflammatoriska celler hos IBD-patienter.

Resultaten publicerades i tidskriften Nature.

Det finns inga läkemedel som direkt blockerar ETS2, men forskarna fann att MEK-hämmare – läkemedel som kan användas för att behandla cancer – riktade in sig på andra delar av signalvägen och minskade inflammation i makrofager och tarmprover från IBD-patienter.

Denna upptäckt kan hjälpa till att identifiera läkemedel och måltavlor för behandling av IBD, vilket historiskt sett har varit svårt.

Hur fungerar IBD i immunsystemet? Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), som inkluderar ulcerös kolit och Crohns sjukdom, orsakar inflammation i matsmältningskanalen, vilket leder till en mängd olika symtom, inklusive smärta, diarré och, mer sällan, förstoppning, viktminskning och problem med att absorbera näringsämnen. Uppskattningsvis 6 miljoner människor världen över har IBD, och cirka 3 miljoner människor i USA har tillståndet, enligt Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Den bakomliggande orsaken har inte fastställts, men ny forskning tyder på ett samband mellan genetik, kost och tarmflora som kan leda till utveckling av IBD.

Endast cirka 10 % av läkemedlen för dessa inflammatoriska eller autoimmuna sjukdomar som går in i klinisk utveckling är fullt godkända för behandling, vilket forskarna bakom artikeln säger återspeglar en bristande förståelse för hur dessa sjukdomar fungerar. Detta fick deras forskning att undersöka hur genetiska vägar kan bidra till utvecklingen av dessa sjukdomar.

Ruslan Medzhitov, PhD, professor i immunobiologi vid Yale School of Medicine, berättade för Medical News Today att forskarnas resultat representerar ett mycket viktigt steg framåt för att identifiera och rikta in sig på genetiska varianter som kan orsaka IBD och andra medicinska problem.

"Studier som letar efter genetiska samband med en viss sjukdom hittar ofta signaler (genomiska varianter) som inte motsvarar några specifika gener. Detta gör det mycket svårt att lista ut hur dessa varianter påverkar sjukdomens utveckling. I det här fallet var en sådan genetisk variant associerad med ett område av genomet där en lång DNA-sträcka saknar gener (den så kallade 'genöknen')", sa Medzhitov.

”I den här studien kunde forskarna upptäcka att denna genetiska variant, som är känd för att vara associerad med en ökad risk för inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), påverkade en region av DNA som kontrollerade uttrycket av en gen (kallad ETS2) som var belägen långt ifrån varianten. Detta är den första viktiga upptäckten – att koppla en ”anonym” mutation till en specifik gen. För det andra visade de att ökat uttryck av ETS2 i makrofager främjar deras inflammatoriska funktioner, vilket förklarar hur det bidrar till utvecklingen av IBD.” – Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, genetisk ingenjör vid London Institute of Regeneration, berättade för Medical News Today att även om studien är ett steg framåt i förståelsen av hur inflammatoriska eller autoimmuna sjukdomar fungerar, behövs större studier av resultaten.

"Studien belyser en betydande roll för ETS2-genen i att mediera inflammation i makrofager, särskilt i samband med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Genom att identifiera en specifik förstärkare i genöknen som reglerar ETS2, ger studien en djupare förståelse för hur genetiska variationer kan bidra till kroniska inflammatoriska tillstånd", säger Junluishler.

"En potentiell nackdel är att studiens experiment mestadels utfördes under kontrollerade laboratorieförhållanden, vilket kanske inte helt återskapar den komplexa miljön hos en levande organism. Mer mångsidiga och större prover skulle kunna bidra till att bekräfta resultaten", tillade hon.

Kan IBD minskas med befintliga läkemedel? ”IBD är en komplex sjukdom där många gener bidrar på olika sätt. Denna specifika sjukdomsväg kan vara relevant för en delmängd av IBD-patienter”, sa Medzhitov. ”Men den bredare implikationen är att de metoder som används här kan vara tillämpliga på andra fall där genetiska varianter har ett okänt mekanistiskt samband med sjukdomen (och inte bara IBD).”

Junluishler sa att med en bredare tillämpning av forskarnas resultat skulle förmågan att bekämpa autoimmuna sjukdomar kunna öka avsevärt. Hon varnade dock för att den känsliga naturen hos sådana sjukdomar och deras spridningsvägar i kroppen skulle kunna göra behandlingen mer utmanande.

"Om dessa resultat visar sig vara brett tillämpbara kan de leda till nya behandlingar som riktar sig mot ETS2, vilket potentiellt minskar inflammation mer effektivt och med färre biverkningar än nuvarande behandlingar. Att rikta in sig på ETS2 kan dock vara utmanande och kräver noggrann design för att undvika oavsiktliga effekter på andra funktioner i kroppen", sa hon.