Forskare har reviderat de molekylära mekanismerna för Parkinsons sjukdom

Proteinsynuclein som är ansvarig för bildandet av amyloidavsättningar i Parkinsons sjukdom i friska celler finns i en polymerform och för att bilda en toxisk amyloidfällning måste den först lämna de normala proteinkomplexen.

Neurodegenerativa sjukdomar är vanligtvis förknippade med bildandet av amyloider - avsättningar av missveckat protein i nervceller. Korrekt funktion av proteinmolekylen beror helt på dess rumsliga förpackning eller vikning och överträdelser i proteinets tredimensionella struktur leder vanligtvis till sjukdomar med varierande svårighetsgrad. Ett annat sätt att lägga på kan leda till en ömsesidig "klibbning" av proteinmolekyler och bildandet av sediment, amyloidsträngar, som i slutändan förstör cellen.

I fallet med Parkinsons sjukdom amyloid ackumulering i neuroner, som kallas Lewy-kroppar består huvudsakligen av protein alfa-synuklein. Ganska lång tid trodde man att alfa-synuklein förekommer i friska neuroner i väl lösliga monomera formen, men i strid med 3D-strukturen (till exempel på grund av en mutation) av dess molekyler börjar okontrollerat okontrollerat och oligomerisera - smälter samman till komplex för att bilda amyloidavsättningar.

Forskare från Brighams sjukhus i Boston och Harvard University School of Medicine hävdar att allt detta är en ständig missuppfattning. Enligt deras åsikt finns det inga enkla molekyler av synuclein i en frisk cell, men stora komplex, vilka ändå är mycket lösliga. I detta tillstånd skyddas proteinet från okontrollerad "självhäftning" och utfällning.

Hur lyckades synuclein leda det vetenskapliga samfundet så länge? Som författarna skriver i tidskriften Nature, är forskare i en mening själva skyldiga. Synuklein har behandlats under lång tid med extremt styva metoder: En av dess egenskaper är resistens mot temperaturdenaturering och kemiska rengöringsmedel. Det härdar inte och utfäller inte ens vid kokning. (Vad händer med proteiner när kokt, är det känt att alla -. Nog att koka ett ägg) Till stor del på grund av detta, tros alla att i en levande cell den är i form av lättlösliga enkla molekyler, som inte är så lätt att komma att oligomerisera och fall i fällningen. Av rent tekniska skäl var det lättare att isolera det från celler under stränga förhållanden, och därför observerades det alltid i form av enstaka monomera molekyler, eftersom intermolekylära interaktioner bröts. Men när forskare försökte få detta protein från biologiskt material med hjälp av mildare metoder fann de att i en frisk cell finns synuclein i form av tetramerer, det vill säga fyra proteinmolekyler kopplade ihop.

Det är också viktigt att forskarna använde humant blod och neurala vävnadsceller att isolera och studera synuclein, snarare än att arbeta med bakterien för att producera protein. Experimenten visade att proteinet i tetramerisk form är mycket resistent mot aggregering och utfällning: under hela försöket, som varade i 10 dagar, visade synucleintetramerna ingen tendens att bilda något amyloid. Tvärtom började synucleinmonomererna inom några dagar bilda karakteristiska kluster, vilka vid slutet av experimentet bildades till reella amyloidsträngar.

Följaktligen konstaterar forskarna att synuclein först måste monomerisera för att fälla ut, för att lämna de tetrameriska komplexen. Så det är nödvändigt att ompröva de vanliga metoderna för terapi som används i Parkinsons sjukdom. Om tidigare ansträngningar riktades till att förhindra polymerisation synuklein, är det nödvändigt att agera precis tvärtom mot bakgrund av resultaten: att hålla proteinet i "hälsa" av polymer tillstånd och för att förhindra utträde av molekyler från tetra komplex så att de inte får en chans att urskillningslös blockering och bildandet av de ökända amyloidavlagringarna.

[1], [2]