Forskare har reviderat de molekylära mekanismerna bakom Parkinsons sjukdom

Proteinet synuklein, som ansvarar för bildandet av amyloidavlagringar vid Parkinsons sjukdom, finns i polymerform i friska celler, och för att bilda giftiga amyloidavlagringar måste det först lämna de normala proteinkomplexen.

Neurodegenerativa sjukdomar är vanligtvis förknippade med bildandet av amyloider - avlagringar av felaktigt veckade proteiner i nervceller. En proteinmolekyls korrekta funktion beror helt på dess rumsliga arrangemang, eller veckning, och störningar i proteinets tredimensionella struktur leder vanligtvis till sjukdomar av varierande svårighetsgrad. En annan vikningsmetod kan leda till ömsesidig "klibbning" av proteinmolekyler och bildandet av ett sediment, amyloidsträngar, vilket i slutändan förstör cellen.

Vid Parkinsons sjukdom består amyloidavlagringar i nervceller, så kallade Lewykroppar, huvudsakligen av proteinet alfa-synuklein. Man trodde länge att alfa-synuklein existerar i friska nervceller i en mycket löslig monomer form, men när dess 3D-struktur störs (till exempel genom en mutation) börjar dess molekyler oligomerisera okontrollerat – de klibbar ihop i komplex och bildar amyloidavlagringar.

Forskare vid Brigham and Women's Hospital i Boston och Harvard Medical School säger att detta är en långvarig missuppfattning. De tror att friska celler inte innehåller enskilda synukleinmolekyler, utan snarare stora komplex som ändå är mycket lösliga. I detta tillstånd är proteinet skyddat från okontrollerad självvidhäftning och utfällning.

Hur lyckades synuclein lura forskarsamhället så länge? Som författarna skriver i tidskriften Nature, har forskarna på sätt och vis själva att skylla. Synuclein behandlades med extremt hårda metoder under lång tid: ett av dess karakteristiska egenskaper är dess motståndskraft mot termisk denaturering och kemiska rengöringsmedel. Det koagulerar eller fälls inte ut ens när det kokas. (Och alla vet vad som händer med proteiner när de kokas - koka bara ett ägg.) Till stor del på grund av detta trodde alla att det i en levande cell existerar som mycket lösliga enskilda molekyler som inte är så lätta att få oligomerisera och fälla ut. Av rent tekniska skäl var det lättare att isolera det från celler under hårda förhållanden, och därför observerades det alltid som enskilda, monomera molekyler, eftersom intermolekylära interaktioner stördes. Men när forskare försökte extrahera proteinet från biologiskt material med hjälp av skonsammare metoder upptäckte de att i en frisk cell existerar synuclein som tetramerer, eller fyra proteinmolekyler sammanlänkade.

Det är också viktigt att forskarna använde mänskligt blod och nervceller för att isolera och studera synuklein, snarare än att arbeta med bakterier för att få fram proteinet. Experimenten visade att proteinet i tetramerisk form är mycket motståndskraftigt mot aggregation och utfällning: under hela experimentet, som varade i 10 dagar, visade synukleintetramerer inte någon tendens att bilda något amyloid. Tvärtom började synukleinmonomerer bilda karakteristiska kluster efter bara några dagar, vilka vid experimentets slut hade formats till riktiga amyloidsträngar.

Forskarna drar därför slutsatsen att synuklein, för att kunna fällas ut, först måste monomeriseras och lämna kvar de tetramera komplexen. Detta innebär att det är nödvändigt att ompröva de vanliga behandlingsmetoderna som används vid Parkinsons sjukdom. Om tidigare alla ansträngningar riktades mot att förhindra polymerisationen av synuklein, är det mot bakgrund av de erhållna resultaten nödvändigt att agera raka motsatsen: att hålla proteinet i ett "hälsosamt" polymertillstånd och förhindra att molekylerna lämnar de tetramera komplexen, så att de inte har en chans att slumpmässigt klibba ihop och bilda de ökända amyloidavlagringarna.

[ 1 ], [ 2 ]