Forskare har lärt sig att känna igen kronisk trötthet genom spår av cellulärt fritt RNA

Ett team vid Cornell har visat att en enda ampull med blod kan ge ett "molekylärt fingeravtryck" av myalgisk encefalomyelit/kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS). De sekvenserade cellfritt RNA (cfRNA) i plasma och tränade maskininlärningsmodeller som skilde patienter från friska (stillasittande) individer med en noggrannhet på ≈77 %. Mönstret tydde på ett felfungerande immunförsvar, en "lös" extracellulär matrix och tecken på T-cellströtthet, där plasmacytoida dendritiska celler (PCDC) associerade med interferonsvaret var särskilt framträdande. Arbetet publicerades online den 11 augusti 2025 i PNAS.

Bakgrund till studien

• Problemet med att det inte finns några "tester ". ME/CFS har inget tillförlitligt laboratorietest: diagnosen baseras på symtom (försämring efter ansträngning, "hjärndimma", sömnstörningar etc.) och uteslutning av andra orsaker. På grund av detta går människor runt i cirklar i åratal - det finns få objektiva markörer som en läkare kan "haka fast" på.
• Det ser ut som en hel del. ME/CFS-besvär överlappar med depression, anemi, sköldkörteldysfunktion, autoimmuna och postinfektiösa tillstånd, och på senare år även långvarig COVID. Det behövs ett biologiskt fingeravtryck för att skilja det ena från det andra.
• Varför testade de blod och cfRNA? Plasma innehåller fragment av RNA som "släpps" av celler i olika organ – cellfritt RNA (cfRNA). Det är som en "svart låda" av kroppen: uppsättningar av sådana fragment kan användas för att bedöma vilka vävnader och immunceller som är aktiverade, vilka signalvägar som "ger ifrån" just nu. Denna metod har redan bevisat sig vid andra inflammatoriska och infektiösa tillstånd.
• Vad hindrar oss från att se signalen? CfRNA är litet, ömtåligt, och ME/CFS-patienter är ofta stillasittande – fysisk inaktivitet i sig förändrar den molekylära bakgrunden. Därför är det viktigt att bygga en rigorös laboratoriepipeline (insamling/lagring/sekvensering) och välja rätt kontrollgrupper (inklusive friska men stillasittande).

Vad var syftet med arbetet?

1. Att förstå om ME/CFS har en ihållande cfRNA-signatur i blodet.
2. Dela upp signalen efter källor: vilka celler/vävnader bidrar.
3. Identifiera biologiska vägar (immundysreglering, extracellulär matrix, tecken på T-cellströtthet, etc.) som kan testas med andra metoder.
4. Att bygga en maskininlärningsmodell som kan skilja ME/CFS från kontrollpersoner är ett steg mot ett objektivt test och framtida patientstratifiering.

Praktisk betydelse

Om cfRNA-signaturen bekräftas i stora kohorter kommer den att producera:

• hjälpmedel för diagnostik (inte istället för kliniken, utan för att hjälpa);
• grund för ME/CFS-subtyper (vissa är mer "pro-interferon", vissa är mer pro-matrix/kärl, etc.);
• en väg till riktad forskning och övervakning av responsen på interventioner.

Idén är enkel: istället för att bara förlita sig på symtom, läs av kroppens systemiska "händelselogg" från blodet och utvinn ur den en igenkännbar ME/CFS-profil.

Vad gjorde de?

• De tog blod från en grupp personer med ME/CFS och en matchande grupp friska men stillasittande deltagare (för att undvika att förväxla sjukdomens effekter med inaktivitet). De isolerade små fragment av RNA från plasman som frigörs när celler skadas och dör – en sorts dagbok över vad som händer i kroppen. De sekvenserade dem sedan och "lärde ut" algoritmer för att hitta mönster i sjukdomen. Resultatet blev >700 signifikant olika transkript mellan fall och kontrollpersoner.
• Med hjälp av gensignaturen "dekonvolverade" forskarna cfRNA och bedömde vilka celler och vävnader som skickade signalen. De fann skillnader i sex celltyper samtidigt, där plasmacytoida dendritiska celler, som producerar typ I-interferoner (en antydan till ett förlängt antiviralt svar), visade vägen. Monocyter, trombocyter och T-cellssubtyper förändrades också.
• Den cfRNA-baserade klassificeraren uppnådde en noggrannhet på ≈77 % – fortfarande lågt för ett färdigt test, men ett betydande steg framåt mot objektiv diagnos av ME/CFS.

Varför är detta viktigt?

• Det finns för närvarande inget laboratorietest för ME/CFS – diagnosen baseras på en kombination av symtom (svår trötthet, försämring efter ansträngning, ”hjärndimma”, sömnstörningar etc.), vilka lätt kan förväxlas med andra tillstånd. En blod-”molekylär avgjutning” skulle kunna ge läkare ett försprång – åtminstone som ett hjälpmedel till en början.
• Metoden är skalbar: samma grupp ingenjörer har redan använt cfRNA för att hjälpa till att differentiera Kawasakis sjukdom, MIS-C, bakteriella och virusinfektioner hos barn – det vill säga, det är en universell plattform för komplexa diagnoser.
• För ME/CFS-vetenskapen är detta ett steg mot biomarkörer för sjukdomsmekanik: interferonaxeln, T-cellsutmattning, matrixstörningar – som alla kan testas med andra metoder och integreras med proteomik/metabolomik. Fältet samlar redan på sig liknande "pusselbitar" (t.ex. rollen av oxidativ stress och cirkulerande mikroRNA), och cfRNA ger en top-down-vy av systemet.

Detaljer som fångar ögat

• >700 differentiella transkript och fokus på vägar för immundysreglering, extracellulär matrixorganisation och T-cellsutmattning är inte bara ja/nej-diagnostik, utan antyder processens biologi.
• Ökningen av signalen från plasmacytoida dendritiska celler (de huvudsakliga producenterna av IFN-I) överensstämmer med hypotesen om ett förlängt antiviralt eller "missriktat" immunsvar hos vissa patienter.
• Teamet betonar att det potentiellt är möjligt att skilja ME/CFS från långvarig COVID med hjälp av cfRNA och att det är ett logiskt nästa steg med tanke på överlappningen mellan symtom och mekanik.

Var är försiktigheten?

• Detta är inte en färdig analys "från kliniken". 77 % noggrannhet är en bra början, men innan kliniken behövs stora, heterogena kohorter, extern validering, jämförelse med andra trötthetssjukdomar och definition av preanalytiska standarder (hur man tar/förvarar blod).
• Kontrollgruppen är friska stillasittande personer; det är viktigt att kontrollera hur modellen fungerar vid verkliga differentialdiagnoser på mottagningen (depression, anemi, sköldkörtelsjukdom, autoimmuna och postinfektiösa syndrom, etc.).
• cfRNA är en "sammanfattning" av hela kroppen; den är känslig men också tvetydig. Därför måste tolkningen förlita sig på oberoende dataaxlar (proteomik, immunprofilering, klinisk).

Vad händer härnäst?

• Utöka datamängden och förfina modellen till kliniska mätvärden (AUC/sensitivitet/specificitet) i multicenterkohorter.
• Att korrelera cfRNA-signaler med symtomsvårighetsgrad och dynamik efter träning för att kunna närma sig patientstratifiering.
• Att integrera cfRNA med redan ackumulerad ”omik” vid ME/CFS och långvarig covid är vägen till objektiv subtypning och riktade interventioner.

Slutsats

Cellfritt RNA har blivit kroppens "svarta låda": dess mönster i blodet kan användas för att se signaturen på ME/CFS, inte bara höra symtomen. Det blir inget diagnostiskt test imorgon, men riktningen är tydlig: ett provrör – mycket biologi, och läkare kommer att ha en chans att sluta "känna på en elefant" blint.