Evolutionär terapi: en ny cancerbehandlingsstrategi med hjälp av matematisk modellering

Cancer utgör betydande utmaningar på grund av resistensutveckling och sannolikheten för återfall. Resistens kan uppstå på grund av permanenta genetiska förändringar i cancerceller eller icke-genetiska förändringar i cancercellers beteende orsakade av behandling. Standard cancerbehandling innebär vanligtvis att man använder den maximalt tolererade dosen av ett läkemedel för att effektivt döda läkemedelskänsliga celler. Men detta tillvägagångssätt misslyckas ofta på lång sikt eftersom läkemedelsresistenta cancerceller kan växa snabbare när alla läkemedelskänsliga celler förstörs.

En evolutionär behandlingsmetod som kallas adaptiv terapi anpassar behandlingsdosering eller pauser baserat på patientens individuella svar. Målet med adaptiv terapi är att upprätthålla tillräckligt antal känsliga celler för att kontrollera tillväxten av resistenta celler. Nyligen genomförda studier och kliniska prövningar har visat att adaptiv terapi kan fördröja utvecklingen av resistens mer effektivt än standardbehandling.

Att bestämma dosering och behandlingsintervall för varje patient är utmanande eftersom cancer är ett komplext, utvecklande system och varje patient är unik. Matematiska modeller kan hjälpa till att utveckla sådana individualiserade behandlingsstrategier. Faktum är att flera matematiska modeller har utvecklats för att studera effekten av olika behandlingsstrategier på patientresultat. Men befintliga matematiska modeller ignorerar ofta påverkan av förvärvad resistens och plasticitet hos cancerceller. Förvärvad resistens omfattar olika typer av resistens som uppstår, ofta på grund av genetiska förändringar. "Cellplasticitet" syftar på cancercellers förmåga att ändra sina fenotyper som svar på förändringar i deras mikromiljö, såsom fluktuationer i behandlingsdosering eller avbrytande av behandling.

Ett forskarlag ledd av Dr. Yunjung Kim från Natural Products Informatics Research Center vid Korea Institute of Science and Technology (KIST, chef Oh Sangrok) har utvecklat ett teoretiskt ramverk för cancerbehandlingsstrategier som tar hänsyn till tumörutveckling. De utvecklade en matematisk modell för att förutsäga tumörutveckling, med hänsyn till förvärvet av resistens av cancerceller och deras förmåga att förändra fenotypiskt beteende (plasticitet) under behandlingen. Analys av deras modell avslöjade förutsättningarna för existensen av ett effektivt doseringsfönster, ett dosintervall som kan upprätthålla tumörvolymen vid en jämviktspunkt där tumörvolymen förblir konstant och stabil.

För vissa tumörer med plasticitet hjälper avbrott i behandlingen cancerceller att bli lyhörda igen genom att samarbeta med andra känsliga celler för att undertrycka tillväxten av resistenta celler. Forskargruppen föreslog evolutionär doseringsterapi, som innebär behandling i cykler bestående av behandlingsuppehåll, minsta effektiva doser och maximalt tolererade doser. Avbrott i behandlingen gör att cancercellerna i plast kan återfå känslan, varefter den minsta effektiva dosen appliceras för att kontrollera tumörvolymen. Den maximala tolererade dosen administreras sedan för att ytterligare minska tumörstorleken. Denna doseringscykel kontrollerar effektivt tumörvolymen på en hanterbar nivå. Numeriska simuleringar av de föreslagna strategierna som tillämpas på en melanompatient illustrerar ytterligare dessa fynd. Resultaten visar att evolutionär dosering kan omdirigera tumördynamiken och hålla tumörstorleken under acceptabla nivåer.

Den utvecklade matematiska modellen kan förutsäga det effektiva dosintervallet för cancerbehandlingskandidater före kliniska prövningar. Det kan hjälpa till att fastställa anticancereffekterna av nya behandlingar och identifiera det effektiva dosintervallet för varje läkemedel. Dessutom underlättar modellen utvecklingen av personliga cancerbehandlingsstrategier genom att ta hänsyn till den evolutionära dynamiken i varje patients tumör under behandlingen.

Citat: "I den aktuella studien lyfte vi fram rollen av cancercellers fenotypiska plasticitet för att förbättra kontrollerbarheten av tumörbelastning genom cykliska doser av evolutionära behandlingar", säger Dr. Kim Youngjung från Natural Products Informatics Research Center vid Korea Institute of Science and Technology.

Hon nämnde också planer på att använda den matematiska modellen för att utforma experimentella djurstudier och kliniska prövningar av potentiella cancerläkemedel som härrör från naturliga produkter, med målet att etablera doseringsregimer som effektivt kontrollerar tumörbördan.

Studieresultaten publicerades i ScienceDirect.