En lovande metod för att utveckla p-piller för män

Under de senaste 60 åren har världens befolkning ökat mer än 2,6 gånger. Denna tillväxt fortsätter – prognoser visar att befolkningen kommer att nå 9 miljarder år 2037, upp från 8 miljarder år 2022. Dessa siffror belyser behovet av familjeplanering; genombrott inom preventivmedel har dock varit få under de senaste decennierna. Detta gäller särskilt för män, för vilka p-piller ännu inte har utvecklats.

I en studie publicerad i tidskriften Science visade forskare från Baylor College of Medicine och kollegor i djurmodeller att en ny, icke-hormonell, spermiespecifik metod erbjuder ett lovande alternativ för reversibel manlig preventivmedel.

"Trots att forskare har arbetat med manliga preventivmedel under lång tid, har vi fortfarande inget p-piller för män", säger huvudförfattaren till studien, Dr. Martin Matsuk, chef för Center for Drug Discovery och ordförande för institutionen för patologi och immunologi vid Baylor College of Medicine.

"I den här studien fokuserade vi på en ny metod – att hitta en liten molekyl som skulle hämma serin/treoninkinas 33 (STK33), ett protein som är avgörande för fertilitet hos både män och möss."

Tidigare studier har visat att STK33 spelar en nyckelroll i bildandet av funktionella spermier. Möss där Stk33-genen var avstängd var infertila på grund av onormal spermieproduktion och dålig spermierörlighet. Hos män leder STK33-genmutationen också till infertilitet av samma skäl. Viktigt är att dessa möss och män inte har några andra defekter och testiklarnas storlek förblir normal.

"STK33 verkar vara ett lovande mål för manlig preventivmedel med minimala säkerhetsproblem", säger Matsuk, som har varit vid Baylor College of Medicine i 30 år och innehar flera prestigefyllda positioner.

Att hitta en potent STK33-hämmare ”Vi använde DNA-kodad kemi (DEC-Tec)-teknik för att screena vår samling av flera miljarder föreningar och upptäcka potenta STK33-hämmare”, säger studiens första författare, Dr. Angela Ku, en postdoktor i Matsuka-laboratoriet. ”Vi och andra grupper har använt denna metod för att upptäcka potenta och selektiva kinashämmare.”

Forskarna fann potenta STK33-hämmare och skapade modifierade versioner av dem för att göra dem mer stabila, potenta och selektiva. "Bland dessa modifierade versioner var CDD-2807 den mest effektiva", tillade Ku.

"Vi testade sedan effekten av CDD-2807 i vår musmodell", säger studiens medförfattare Dr. Courtney M. Sutton, postdoktor i Matsuk-laboratoriet. "Vi utvärderade flera doser och behandlingsscheman och bestämde sedan mössens spermierörlighet och antal, samt deras förmåga att befrukta honor."

Läkemedlet CDD-2807 passerade effektivt blod-testikelbarriären och minskade spermierörlighet, spermieantal och fertilitet hos möss vid låga doser. "Vi var glada att se att mössen inte visade några tecken på toxicitet från CDD-2807-behandling, att läkemedlet inte ackumulerades i hjärnan och att behandlingen inte förändrade testikelstorleken som den gjorde hos Stk33-knockout-möss och STK33-muterade män", noterade Sutton.

"Den viktiga poängen var att den preventiva effekten var reversibel. Efter att man slutat ta CDD-2807 återställdes spermierörligheten och spermieantalet hos mössen, och de blev fertila igen."

"I vår artikel presenterar vi också den första kristallstrukturen för STK33", säger studiens medförfattare Dr. Choel Kim, docent i biokemi och molekylär farmakologi och medlem av Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center vid Baylor College of Medicine.

"Vår kristallstruktur visade hur en av våra potenta hämmare interagerar med STK33-kinaset i tre dimensioner. Detta gjorde det möjligt för oss att modellera och designa vårt slutliga läkemedel, CDD-2807, med bättre läkemedelsegenskaper."

”Denna studie var ett verkligt genombrott för vårt team vid Baylor Drug Discovery Center och våra samarbetspartners”, säger studiens medförfattare Dr. Minxing Teng, biträdande professor i patologi och immunologi samt biokemi och molekylär farmakologi vid Baylor College of Medicine. Teng är också forskare vid Texas Cancer Research Institute och medlem av Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center vid Baylor.

"Genom att börja med ett genetiskt validerat preventivmedelsmål kunde vi visa att STK33 också är ett kemiskt validerat preventivmedelsmål."

"Under de kommande åren är vårt mål att ytterligare utvärdera denna STK33-hämmare och föreningar som CDD-2807 hos primater för att fastställa deras effektivitet som reversibla manliga preventivmedel", avslutade Matsuk.