Diabetes utan orsak: hur tidig hyperglykemi signalerar en malign tumör

Pankreasadenokarcinom (PaC) är en av de mest lömska typerna av cancer: diagnosen ställs vanligtvis sent och femårsöverlevnaden överstiger inte 10 %. Samtidigt utvecklar patienter över 50 år i 40–50 % av fallen ny diabetes mellitus 6–12 månader innan tumören upptäcks, vilket inte passar in i de klassiska typ I eller II. Det är denna form, pankreascancerassocierad diabetes mellitus (PCDM), som experter undersökt i detalj i en nyligen publicerad översikt i Trends in Endocrinology & Metabolism.

Kliniska egenskaper hos PCDM

• Plötslig debut utan fetma eller familjehistoria av diabetes.
• Svår insulinresistens: Blodsockernivåerna överstiger ofta 200 mg/dl trots normal vikt och livsstil.
• Delvis reversibilitet: efter borttagning av tumören återgår glykemiska nivåer till det normala hos en tredjedel av patienterna, vilket indikerar en direkt roll från tumörens sida.

Molekylära mekanismer

1. Cytokinsvar
   Tumören utsöndrar höga nivåer av IL-6 och TNF-α, vilka blockerar fosforyleringen av insulinreceptorn i muskler och lever, vilket förvärrar perifer insulinresistens.

2. Tumörsekretomet
   PaC-sekretomet innehåller proteiner som REG4 och adrenomedullin, vilka direkt hämmar β-cellfunktionen och minskar insulinproduktionen.

3. Inducerad ER-stress och β-cellsapoptos
   Den exokrina bukspottkörteln som påverkas av tumören skapar lokal oxidativ stress och näringsbrist, vilket utlöser UPR-vägar (IRE1α, PERK) och leder till öcelldöd.

4. Metabolisk konkurrens
   Den växande tumören "konsumerar" glukos och laktat, vilket förändrar den systemiska metabolismen och stimulerar frisättningen av kontrainsulära hormoner: glukagon och kortisol.

Praktiska slutsatser

• Screening för nyuppkommen diabetes: Alla över 50 år med nyuppkommen diabetes och normalt BMI bör genomgå en datortomografi eller magnetkameraundersökning av bukspottkörteln och ett CA19-9-test.
• Antidiabetisk behandling med antikarcinogen effekt. Metformin och DPP-4-hämmare normaliserar inte bara glykemi, utan har även antitumöregenskaper, vilket hämmar proliferationen av PaC-celler.

”Att avslöja mekanismerna bakom PCDM är inte bara en fördjupning av kunskapen, utan också en verklig chans till tidig upptäckt av en dold tumör”, betonar Z. Post, den första författaren till översikten.

Framtidsutsikter

• Biomarkörer för prognos: Studie av plasma PaC-sekretomprofilen för detektion av PCDM i prekliniskt skede.
• Riktad prevention. Användning av precancerösa screeningprotokoll bland patienter med ny diabetes för att minska dödligheten från PaC.
• Mänskliga studier: Randomiserade kontrollerade studier av metformin och DPP-4-hämmare vid PCDM för att bedöma effekten på överlevnad vid PaC.

Författarna lyfter fram följande viktiga punkter:

1. PCDM som en "varningssignal"
   "Plötslig diabetes hos patienter över 50 år utan klassiska riskfaktorer är ofta ett tidigt tecken på bukspottkörtelcancer", säger Z. Post. "Att upptäcka PCDM kan öppna ett fönster för snabb diagnos och förbättra överlevnaden."

2. Molekylär koppling mellan metabolism och tumör
   ”Vi har visat att tumörsekretion av cytokiner och tumörspecifika faktorer direkt försämrar β-cellfunktionen och ökar insulinresistensen”, konstaterar medförfattaren A. Martinez. ”Detta förklarar varför glykemi normaliseras efter tumörresektion.”

3. Potentialen hos metformin och DPP-4-hämmare
   ”Läkemedel som metformin och DPP-4-hämmare kan spela en dubbel roll i att kontrollera diabetes och begränsa tillväxten av PaC”, tillägger C. Nguyen. ”Kliniska prövningar i denna population behövs snarast.”

4. Behovet av ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt
   ”Patienter med ny diabetes bör undersökas inte bara av en endokrinolog, utan även av en onkolog”, betonar L. Zhao. ”Samarbete kommer att bidra till att identifiera dolda tumörer i tidiga skeden och minska dödligheten.”

Denna översikt belyser det nära sambandet mellan metabolism och onkologi och banar väg för tidig diagnos och effektivare behandling av bukspottkörtelcancer genom upptäckt och behandling av PCDM.