Det första stadiet av allergiska reaktioner har upptäckts, vilket öppnar nya möjligheter för förebyggande åtgärder

Forskare vid Duke-NUS Medical School har identifierat hur en händelsekedja börjar efter att en person kommer i kontakt med ett allergen såsom jordnötter, skaldjur, pollen eller dammkvalster. Deras upptäckt, publicerad i tidskriften Nature Immunology, kan leda till utveckling av läkemedel för att förhindra allvarliga allergiska reaktioner.

Mastceller, en typ av immunceller, är kända för att missta ett ofarligt ämne som jordnötter eller dammkvalster för ett hot och frigöra en första våg av bioaktiva kemikalier mot detta upplevda hot. När mastceller, som finns under huden, runt blodkärl och i luftvägarnas och mag-tarmkanalens slemhinnor, samtidigt frigör sina förlagrade bioaktiva ämnen i blodet, kan omedelbar och systemisk chock uppstå som kan vara dödlig utan snabb intervention.

Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) lider mer än 10 % av världens befolkning av matallergier. I takt med att antalet allergier ökar, ökar även förekomsten av matinducerad anafylaxi och astma. I Singapore drabbar astma ett av fem barn, och matallergier är redan den främsta orsaken till anafylaktisk chock.

Duke-NUS-teamet upptäckte att frisättningen av mastcellsgranuler innehållande bioaktiva kemikalier kontrolleras av två komponenter i ett intracellulärt multiproteinkomplex som kallas inflammasomen. Fram till nu har dessa inflammasomproteiner endast varit kända för att spontant samlas i immunceller för att utsöndra lösliga kemikalier som varnar andra delar av immunsystemet när infektion upptäcks.

Professor Soman Abraham, emeritusprofessor i patologi vid Duke University, som ledde studien medan han arbetade i Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sa: "Vi fann att komponenter i inflammasomen spelade en överraskande viktig roll i transporten av mastcellsgranuler, som normalt är packade i mitten av cellen, till cellytan där de frigörs. Denna oväntade upptäckt ger oss ett precist mål för intervention för att förhindra den kedja av händelser som initieras av mastceller som leder till anafylaktisk chock."

Professor Abraham och hans team undersökte möss som saknade ett av två inflammasomproteiner, NLRP3 eller ASC. När dessa djur exponerades för allergener drabbades de inte av anafylaktisk chock.

Emellertid observerades anafylaktisk chock när NLRP3- och ASC-proteiner i mastceller samlades och band till individuella intracellulära granuler, vilket bildade ett komplex som forskarna kallade en granulosom, vilket främjade granulernas rörelse längs spår som bildades av cytoskelettet inuti mastcellen, ungefär som de "fäster sig vid tågspår".

Dr Pradeep Bist, förste medförfattare till artikeln och huvudutredare i Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sa: "När mastceller aktiverades observerade vi snabb rörelse av granuler längs dynamiska vägar som kallas mikrotubuli till cellmembranet, där dessa granuler omedelbart frisattes från cellen. Men i mastceller som saknade NLRP3- eller ASC-proteiner fann vi inga bevis på intracellulär rörelse av granuler och inga av dessa granuler frisattes."

Efter att ha demonstrerat rollen av NLRP3 och ASC i granulatransport, vände sig teamet till kända inflammasomhämmare för att se om de kunde förhindra denna händelse.

Med hjälp av ett inflammasomblockerande läkemedel, kallat CY-09, som är mycket likt de som används i kliniska prövningar för kroniska inflammatoriska sjukdomar, administrerade de behandlingen till möss innan de exponerades för allergenet. De fann att de i sin prekliniska modell effektivt kunde förhindra anafylaktisk chock med läkemedlet.

Dr Andrea Mencarelli, från Institutet för immunterapi vid Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, som var den första medförfattaren till artikeln under sin tid inom Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sa: "Anmärkningsvärt nog kunde vi, genom att använda ett läkemedel som specifikt blockerade aktiviteten hos inflammasomproteiner, selektivt blockera frisättningen av förlagrade mastcellskemikalier utan att påverka andra potentiellt gynnsamma mastcellsfunktioner."

Även om detta inte är ett botemedel, skulle det kunna erbjuda personer med allvarliga allergier ett nytt verktyg för att förhindra att en potentiellt farlig reaktion uppstår. För närvarande vidtas akutbehandlingar omedelbart efter att de första symtomen uppstår. Dessa behandlingar måste tillämpas inom ett snävt tidsfönster för att vara effektiva, och de har också allvarliga biverkningar.

"Jag kan se hur detta skulle kunna ge trygghet till föräldrar till barn med allvarliga matallergier när de ställs inför situationer där det är omöjligt att vara säkra på att det inte finns någon risk för exponering. Även om vi inte vill inaktivera denna del av immunförsvaret under långa perioder, kan det potentiellt ge kortsiktigt skydd", säger professor Abraham, vars team nu arbetar med att optimera doseringen och användningsfrekvensen av läkemedlet för att uppnå bästa möjliga skyddseffekt mot anafylaktisk chock.

"Efter det hoppas vi kunna göra detsamma för astma och allergiska hudreaktioner."

Professor Patrick Tan, senior biträdande dekan för forskning vid Duke-NUS, sa: ”Detta genombrott har enorm translationell potential och representerar ett paradigmskifte inte bara för vidare forskning utan också för att förbättra livskvaliteten för dem som riskerar allvarliga allergiska reaktioner. Det är en strimma av hopp, särskilt för föräldrar till små barn som lever med ständig ångest.”