Första kliniska studien visar säkerhet och effekt av CAR T-terapi för prostatacancer

Att behandla prostatacancer med immunterapi är för närvarande svårt. Resultat från världens första kliniska fas 1-studie med chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi, utvecklad av forskare vid City of Hope®, en av de största organisationerna för cancerforskning och behandling i USA, visar dock att patienter med prostatacancer säkert kan behandlas med cellulär immunterapi med lovande terapeutisk aktivitet, enligt en fas 1-studie som publicerades idag i Nature Medicine.

Studien behandlade 14 patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), som har prostatastamcellsantigen (PSCA) som har spridit sig bortom prostatan och slutar svara på hormonbehandling, med CAR T-cellsterapi. Mer än 34 000 män med denna typ av prostatacancer dör varje år i USA.

Saul Preisman, PhD, biträdande professor vid City of Hopes institution för hematologi och hematopoetisk celltransplantation, och kollegor utvecklade CAR T-celler som riktar sig mot ett protein som kallas prostatastamcellsantigen (PSCA), vilket har visat sig vara högt uttryckt hos patienter med prostatacancer. Behandlingen innebar att man tog en patients immunceller, kallade T-celler, från blodomloppet och omprogrammerade dem i laboratoriet med CAR för att känna igen och attackera PSCA-proteinet på ytan av cancercellerna. CAR T-cellerna infunderades sedan tillbaka i patienten för att döda cancercellerna.

Prostatacancer har kallats en immunöken – tumörnebulosan är svår att behandla med immunterapier eftersom det inte finns många T-celler som tar sig in i tumören. Det krävs något riktigt kraftfullt för att övervinna detta. Vår studie visar att City of Hopes CAR T-cellsbehandling för prostatacancer kan vara ett steg mot att uppnå detta mål.

Tanya Dorff, MD, PhD, är avdelningschef för City of Hopes program för urinvägssjukdomar och professor vid institutionen för medicinsk onkologi och terapeutisk forskning.

"Det viktigaste resultatet av vår studie är att PSCA-riktade CAR T-celler är säkra och effektiva mot mCRPC", tillade Priceman. "Detta öppnar möjligheten för vidareutveckling av denna typ av cellulär immunterapi för dessa patienter som för närvarande inte har några andra effektiva behandlingsalternativ."

Målen med studien var att undersöka behandlingens säkerhet och dosbegränsande toxicitet, samt att erhålla preliminära data om behandlingens effekt hos patienter.

Studiens resultat: Patienterna fick en enda infusion av 100 miljoner CAR T-celler utan föregående lymfodepletionsbehandling, vilket rutinmässigt används för att behandla blodsjukdomar för att öka effektiviteten av CAR T-cellsbehandlingar. Eftersom detta var den första kliniska prövningen någonsin av CAR T-celler var det viktigt att utvärdera säkerheten för enbart CAR T-celler hos patienter. Med samma dos av CAR T-celler och lymfodepletion uppstod en dosbegränsande toxicitetskomplikation av cystit, eller blåsirritation. Dorff förklarade att PSCA också finns i blåsan, så CAR T-cellerna attackerade sannolikt blåsceller och orsakade inflammation. Forskarna lade sedan till en ny grupp till studien med minskad lymfodepletion, vilket mildrade denna toxicitet. Fyra av de 14 patienterna hade en minskning av PSA-nivåer, en seriemarkör för sjukdomsprogression hos prostatacancerpatienter, inklusive en patient med en signifikant minskning. Bilderna visade behandlingssvar hos en delmängd av behandlade patienter. Fem av de 14 patienterna hade milt till måttligt cytokinfrisättningssyndrom, vilket kan orsakas av en stor, snabb frisättning av cytokiner i blodet från immunceller och är en vanlig biverkning efter behandling med CAR T-celler. CRS är en behandlingsbar biverkning. CAR T-cellerna kvarstod inte i höga nivåer efter den 28 dagar långa observationsperioden, vilket begränsar behandlingens effektivitet. Detta representerar ett vanligt problem inom området CAR T-celler för behandling av solida tumörer, vilket forskarna planerar att ta itu med i en uppföljningsstudie i City of Hope med en terapi som nu är tillgänglig för rekrytering. En patient, som redan hade genomgått flera tidigare terapier, svarade positivt på CAR T-cellsterapi. Hans PSA-nivåer sjönk med 95 %, och cancern i hans ben och mjukvävnad krympte också. Han upplevde dessa positiva svar i cirka åtta månader.

"Patientens resultat var mycket uppmuntrande, och vi är djupt tacksamma mot honom för att han deltagit i vår studie, såväl som mot de andra patienterna och deras familjer", sa Dorff. "Vi vill fortsätta med denna behandling och öka antalet CAR T-celler, och även fortsätta att noggrant övervaka eventuella hälsoproblem, eftersom vi tror att detta kan förbättra behandlingens effektivitet."

En klinisk fas 1b-studie som använder PSCA CAR T-cellsterapi i kombination med strålbehandling för att förbättra antitumöraktivitet syftar till att rekrytera upp till 24 patienter.

City of Hope, en erkänd ledare inom CAR T-cellsterapi, har behandlat nästan 1 500 patienter sedan starten av sitt CAR T-terapiprogram i slutet av 1990-talet. Institutionen fortsätter att ha ett av de mest omfattande kliniska prövningsprogrammen för CAR T-cellsterapi i världen, med nästan 70 kliniska prövningar av CAR T-celler som för närvarande pågår, inklusive 13 olika typer av solida tumörer. Prövningarna använder City of Hope-utvecklade terapier och produkter från industrin. En nyligen publicerad studie i Nature Medicine introducerade City of Hopes CAR T-cellsterapi för hjärntumörer.