Den första kliniska prövningen visar säkerheten och effektiviteten av CAR T-terapi för prostatacancer

Behandling av prostatacancer med immunterapi är för närvarande svår att genomföra. Resultat från världens första kliniska fas 1-studie med T-cellsterapi för chimär antigenreceptor (CAR) utvecklad av forskare vid City of Hope, en av de största cancerforsknings- och behandlingsorganisationerna i USA, visade dock att patienter med; prostatacancer kan på ett säkert sätt behandlas med cellbaserad immunterapi med lovande terapeutisk aktivitet, enligt en fas 1-studie publicerad idag i Nature Medicine.

Studien behandlade 14 patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) som diagnostiserades med prostatastamcellsantigen (PSCA), som sprider sig utanför prostatan och inte svarar på hormonell behandling, med hjälp av T-terapi-celler med CAR. Mer än 34 000 män med denna typ av prostatacancer dör varje år i USA.

Saul Priceman, Ph.D., biträdande professor vid City of Hope, avdelningen för hematologi och hematopoetisk celltransplantation, och kollegor utvecklade CAR T-celler som riktar sig mot prostatastamcellsantigen (PSCA), identifierade som mycket uttryckta i prostatacancerpatienter. Behandlingen tog patientens immunceller - så kallade T-celler - från blodomloppet och omprogrammerade dem i laboratoriet med CAR för att känna igen och attackera PSCA-proteinet på ytan av cancerceller. CAR T-cellerna injicerades sedan tillbaka i patientens kropp för att döda cancerceller.

Prostatacancer har kallats en immunöken – en nebulös tumör som är svår att behandla med immunterapier eftersom många T-celler inte kommer in i tumören. Det krävs något riktigt kraftfullt för att övervinna detta. Vår studie visar att City of Hopes CAR T-cellsterapi för prostatacancer kan vara ett steg mot att uppnå detta mål."

Tanya Dorff, PhD, avdelningsdirektör för City of Hope Genitourinary Diseases Program och professor vid avdelningen för medicinsk onkologi och terapeutisk forskning

"Huvudresultatet av vår studie är att PSCA CAR T-celler som riktas mot är säkra och effektiva mot mCRPC," tillade Priceman. "Detta öppnar för möjligheten att vidareutveckla denna typ av cellulär immunterapi för dessa patienter som för närvarande inte har några andra effektiva behandlingsalternativ."

Syften med studien var att undersöka behandlingssäkerhet och dosbegränsande toxicitet, samt preliminära data om behandlingseffekt hos patienter.

Studiens resultat: Patienterna fick en enda infusion av 100 miljoner CAR T-celler utan föregående lymfodpletionskemoterapi, som rutinmässigt används för att behandla blodsjukdomar för att öka effektiviteten av CAR T-cellsbehandlingar. Eftersom detta var den första kliniska prövningen av CAR T-celler någonsin, var det viktigt att utvärdera säkerheten för enbart CAR T-celler hos patienter. Med samma dos av CAR T-celler och lymfodpletion inträffade en dosbegränsande toxicitetskomplikation av cystit, eller blåsirritation. Dorff förklarade att PSCA också finns i urinblåsan, så CAR T-cellerna anföll troligen blåsceller och orsakade inflammation. Forskarna lade sedan till en ny grupp till studien med minskad lymfodpletion, vilket mildrade denna toxicitet. Fyra av de 14 patienterna upplevde en minskning av PSA-nivåerna, en seriell markör för sjukdomsprogression hos patienter med prostatacancer, inklusive en patient med en signifikant minskning. Bilderna visade behandlingssvar hos en undergrupp av behandlade patienter. Fem av de 14 patienterna hade lindrigt till måttligt cytokinfrisättningssyndrom, vilket kan orsakas av en stor, snabb frisättning av cytokiner till blodet från immunceller och är en vanlig biverkning efter CAR T-cellsbehandling. CRS är en behandlingsbar biverkning. CAR T-celler kvarstod inte vid höga nivåer efter den 28-dagars observationsperioden, vilket begränsar behandlingens effektivitet. Detta representerar ett vanligt problem inom området CAR T-celler för behandling av solida tumörer, som forskarna planerar att ta itu med i en uppföljningsstudie i City of Hope med hjälp av en terapi som nu är tillgänglig för registrering. En patient, som redan genomgått flera tidigare behandlingar, svarade positivt på CAR T-cellsterapi. Hans PSA-nivåer sjönk med 95 %, och cancern i hans skelett och mjukvävnad minskade också. Han upplevde denna positiva respons i ungefär åtta månader.

"Patientens resultat var mycket uppmuntrande, och vi är djupt tacksamma för hans deltagande i vår studie, såväl som de andra patienterna och deras familjer," sa Dorff. "Vi vill fortsätta med denna terapi och öka antalet CAR T-celler och fortsätta att noggrant övervaka eventuella hälsoproblem, eftersom vi tror att detta kan förbättra behandlingens effektivitet."

En klinisk fas 1b-studie med PSCA CAR T-cellsterapi i kombination med strålbehandling för att förbättra antitumöraktiviteten syftar till att registrera upp till 24 patienter.

City of Hope, en erkänd ledare inom området CAR T-cellsterapi, har behandlat nästan 1 500 patienter sedan starten av sitt CAR T-cellsterapiprogram i slutet av 1990-talet. Institutionen fortsätter att ha ett av de mest omfattande kliniska forskningsprogrammen för CAR T-cellsterapi i världen, med cirka 70 kliniska prövningar av CAR T-celler, inklusive 13 olika typer av solida tumörer. Studierna använder City of Hope-utvecklade terapier och industriprodukter. En nyligen genomförd studie publicerad i Nature Medicine introducerade City of Hopes CAR T-cellsterapi för hjärntumörer.