Bukspottkörteln ↔ hippocampus: dag-natt-humörets "pendel" hittades

Forskare har beskrivit en ny återkopplingsslinga mellan bukspottkörteln och hippocampus som reglerar dygnsrytmiska variationer i beteende i samband med depression och mani. Hos personer med bipolär sjukdom uppvisade iPSC-pankreasöar en defekt i insulinsekretion i samband med ökat uttryck av RORβ-genen. Och artificiell ökning av RORβ i mus-β-celler inducerade "depressiva" reaktioner under dagen och "maniliknande" reaktioner på natten, via förändringar i insulin och hippocampus neuronal aktivitet. Författarna föreslår en "pankreas↔hippocampus"-modell där metabolism och dygnsrytmklockan samarbetar för att påverka beteendet. Studien är publicerad i tidskriften Nature Neuroscience.

Bakgrund

Vid bipolär sjukdom (BD) är metabola störningar mycket vanliga – insulinresistens, diabetes, fluktuationer i aptit och kroppsvikt. Samtidigt kännetecknas BD av dagliga fluktuationer i sömn, energi och humör. Sambandet är märkbart, men en mekanism som direkt kopplar samman ämnesomsättning och hjärnan "på klockan" har länge saknats.

• Insulin påverkar hjärnan. Insulinreceptorer finns i hippocampus; hormonet kan förändra neuronal excitabilitet och synaptisk plasticitet. Det var dock fortfarande oklart om rytmen för insulinutsöndring från bukspottkörteln i sig kunde "pumpa" humöret längs en dygnsrytm.
• Hippocampus handlar inte bara om minne. Förutom minne är den involverad i regleringen av känslor och stress. Obalanser i dess nätverksaktivitet har kopplats till depressiva och maniska tillstånd, men källan till den perifera "metaboliska drivkraften" för dessa förändringar var inte uppenbar.
• Klockan och transkriptionsfaktorn RORβ. Dygnsrytmgener koordinerar rytmer i vävnader. RORβ är en "klock"-transkriptionsfaktor; dess roll i pankreatiska β-celler och eventuella inflytande på beteende via insulin är i stort sett okända.
• Huvudspalt. Visas ej:
  1. att en defekt i β-celler (och inte bara i hjärnan) kan orsaka dag-natt-förskjutningar i emotionellt beteende;
  2. att det finns en återkopplingsslinga mellan bukspottkörteln och hippocampus (bukspottkörteln → insulin → hippocampus → respons → efterföljande insulinsekretion).

Idén med verket

• Att testa om en andel patienter med bipolär sjukdom har cellulära tecken på defekt insulinsekretion (på iPSC-öar).
• Att modellera en selektiv förstärkning av RORβ i β-celler i möss för att se om detta skulle inducera förutsägbara dygnsförändringar i insulin, förändra hippocampus excitabilitet och leda till depressiva/maniliknande beteendefenotyper.
• Att testa idén om en dubbelriktad "bukspottkörteln ↔ hippocampus"-krets som skulle kunna förklara de dygnliga humörsvängningarna vid bipolär sjukdom.

Med andra ord överbryggar författarna klyftan mellan kliniska observationer (metaboliska samsjukligheter och dygnsrytmer vid bipolär sjukdom) och en specifik mekanism varigenom insulinrytmer från bukspottkörteln kan omstrukturera hippocampusaktivitet och, som en konsekvens, beteende.

Vad exakt gjorde de?

• I cellmodeller (iPSC-öar) från patienter med bipolär sjukdom fann man insulinbrist och dess samband med ökat RORβ.
• Hos möss minskade en lokal ökning av RORβ i β-celler under dagen insulinfrisättningen → hippocampus hyperaktivitet och depressivt beteende; denna förändring hade en fördröjd effekt på natten - insulinet ökade, hippocampusneuroner "lugnade ner", maniska reaktioner uppstod.
• Resultatet är en tvåvägsslinga: bukspottkörteln reglerar hippocampus genom insulin, och hippocampus tillstånd förändrar den efterföljande insulinsekretionen, vilket skapar en dag-natt-inversion av beteendet.

Varför är detta viktigt?

Sambandet mellan psykiatri och metabolism har länge noterats: insulinresistens och diabetes är vanligare vid bipolär sjukdom, och dygnsrytmrubbningar är ett av sjukdomens "ansikten". Det nya arbetet tyder på en mekanistisk koppling – hormonet insulin och klockan som synkroniserar periferin och hjärnan. Detta bidrar till att förklara varför vissa patienter upplever humör"vågor" beroende på tid på dygnet.

Hur passar detta in i känd biologi?

• Insulin och minne. Insulinreceptorer finns i hippocampus; insulinsignalering är involverad i plasticitet och minneskodning. Metaboliska störningar påverkar hippocampus kretsar och kognition.
• Dygnsrytmfaktorer och humör. Ett antal klockbaserade transkriptionsfaktorer har redan kopplats till dygnsfluktuationer i affekt; det faktum att kretsen också involverar ett perifert hormon bidrar till helhetsbilden.
• Parallella fynd: Relaterade modeller har manipulerat insulinsekretion (t.ex. via Syt7) och funnit liknande dag-natt-fluktuationer i emotionellt beteende – indirekt stöd för humörets "metaboliska hävstång".

Vad det inte betyder

• Detta är prekliniskt: cellmodeller och möss. Det är för tidigt att tala om "behandling av bipolär sjukdom med insulin" eller "RORβ-hämmare/agonister" hos människor. Bekräftelse behövs hos patienter: har undergrupper av bipolär sjukdom stabila insulinrytmrubbningar som korrelerar med hippocampusaktivitet och dagliga humörsvängningar?

Möjliga praktiska konsekvenser (om hypotesen håller måttet)

• Tidpunkt för behandling. Tänk på tidpunkten på dagen vid förskrivning av läkemedel och beteendeinterventioner; justera sömn-ljus-näring som en del av behandlingen.
• Metabolisk screening vid bipolär sjukdom: insulinresistens och störda ät-/sömnrytmer är potentiella mål för affektstabilisering.

Slutsats

Artikeln i Nature Neuroscience erbjuder en djärv idé: insulin från bukspottkörteln och nervceller i hippocampus bildar en återkopplingsslinga som varierar humöret varje timme. Om kretsen bekräftas hos människor kan den förklara några av de metaboliska komorbiditeterna vid bipolär sjukdom och föreslå nya tillämpningsområden, från tidpunkten för behandling till mål i metabolism↔hjärnaxeln.