Bitter smakreceptorer (TAS2R): Nya mål för behandling av astma, för tidig födsel och cancer

Receptorer för bitter smak finns inte bara på tungan och ”usch, inte gott”. Det visar sig att dessa sensorer (TAS2R-familjen) finns i hela kroppen – från tarmarna och luftvägarna till den glatta muskulaturen i blodkärlen – och deltar i regleringen av immunsvar, ämnesomsättning och till och med celldelning. Det är därför de idag allvarligt betraktas som nya mål för behandling av neurodegenerativa sjukdomar, astma, onkologi med mera. Detta är slutsatsen i en stor översikt i tidskriften Theranostics.

Varför är detta viktigt?

Samma molekylära ”farosensor” är inbäddad i viktiga barriärorgan. Det betyder att den kan manipuleras farmakologiskt – både med direkta TAS2R-agonister och med ”smarta” läkemedelsbärare som riktar sig mot dessa receptorer. Denna metod öppnar samtidigt upp för nya antiinflammatoriska, bronkodilatoriska, tokolytiska och antitumörstrategier – med en chans att bli målinriktade och med låg systemisk toxicitet.

Vilka är dessa receptorer och var ska man leta efter dem?

TAS2R är receptorer i GPCR-klassen (sju transmembranhelixar); cirka 25 gener i denna familj har beskrivits hos människor. Vissa av dem är "polygama" och känner igen dussintals bittra molekyler, andra är mycket selektiva. Och, viktigast av allt, de uttrycks långt bortom smaklökarna: i tarmepitelet, luftvägarna, tandköttet etc.

Slemhinnorna innehåller speciella kemosensitiva celler (SCC) och ”tuftceller” som bär smaksignalproteiner: de känner igen allergener och mikrober, utlöser det medfödda immunsvaret och hjälper till att reglera mikrobiomet och typ II-immunsvaret i tarmen. Enkelt uttryckt är dessa ”smuts- och hotsensorer” inbäddade i kroppens barriärer.

Vad var redan känt?

• I luftvägarna resulterar TAS2R-aktivering på glatt muskulatur i snabb Ca²⁺-signalering, öppnande av K⁺-kanaler och bronkial avslappning, och på cilierat epitel, ökad ciliär clearance och antimikrobiella effekter.
• I tarm- och luftvägsslemhinnan utlöser tuftceller/kemosensoriska celler som använder smaksignalering det medfödda immunsvaret och reglerar interaktioner med mikrobiotan.
• I glatt muskulatur i livmodern blockerar aktivering av individuell TAS2R Ca²⁺-inträde och hämmar sammandragningar.
• I ett antal tumörer är högt uttryck av vissa TAS2R associerat med förbättrad överlevnad, och deras stimulering i cell-/djurmodeller utlöser apoptos och minskar migration, invasion, stamcellsnedsättning (CSC-egenskaper) och läkemedelsresistens.
• Polymorfismer (t.ex. TAS2R38) är associerade med variation i övre luftvägarnas medfödda immunitet och mottaglighet för infektioner, vilket antyder personalisering.

Vad förblev oklart?

Bilden var fortfarande fragmenterad: olika TAS2R-subtyper, olika vävnader och modeller visade heterogena effekter. Det som behövdes var en granskning som:

1. kommer att länka mekanismer (gemensamma signalkaskader, överhörning med MAPK/ERK, Akt, mitokondriella apoptotiska signalvägar, NO/cGMP),
2. jämföra vävnadsspecifika funktioner (bronkospasm, tokolys, immunmodulering, barriäreffekter),
3. kommer att samla prekliniska terapiområden (astma/KOL, för tidig födsel, onkologi, neurodegeneration) och riktade leveransteknologier (nanoinriktning på TAS2R-subtyper) på ett och samma ställe.

Varför behöver kliniken detta: flera riktningar

Neurodegeneration. I CNS driver kronisk inflammation och oxidativ stress neuronal död vid Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Översikten tyder på att TAS2R-aktivering kan störa dessa signalvägar; strategier för riktad läkemedelsleverans "via" TAS2R övervägs också. Detta är fortfarande en forskningsagenda, men det vinner momentum.

För tidig födsel. En mycket ovanlig påstående: att aktivera bittra receptorer i myometriet (livmodermuskeln) slappnar kraftigt av den redan sammandragna livmodern, vilket blockerar kalciumsignaler - i experiment på möss var effekten starkare än den hos nuvarande tokolytika. Tanken är att skapa en ny klass av läkemedel för att förebygga för tidig födsel, med inriktning på TAS2R.

Onkologi.

• Vid skivepitelcancer i huvud och hals ökar bittra agonister via TAS2R intracellulärt kalcium, vilket leder till mitokondriell depolarisering, kaspasaktivering och apoptos. Högre TAS2R-uttryck korrelerade med bättre överlevnad – en potentiell prognostisk markör och terapeutiskt mål.
• Vid pankreatisk adenokarcinom "sötar TAS2R10 pillret" av kemoterapi: koffein (dess ligand) ökade cellernas känslighet för gemcitabin och 5-FU; mekaniskt genom att hämma Akt-fosforylering och uttryck av ABCG2-läkemedelsresistenspumpen. Det finns också en prototyp för riktad leverans: en liposom som riktar sig mer exakt mot TAS2R9 ackumulerades i tumören och hämmade dess tillväxt hos möss.
• Vid neuroblastom minskade överuttryck av TAS2R8/10 stamcellstyp (CSC-funktioner), migration och invasion, och nedreglerade HIF-1α och dess metastatiska mål.
• Vid akut myeloid leukemi hämmade TAS2R-aktivering proliferation (G0/G1-arrest), aktiverade kaspaser och minskade migration – ytterligare ledtrådar till läkemedelsstrategier.
• Vid bröstcancer undertryckte TAS2R4/14-stimulering migration och proliferation via MAPK/ERK- och G-proteinkaskader, kandidatmål med låg toxicitet.

Varför är detta lovande?

Idén är enkel: eftersom TAS2R-läkemedel ”vet hur” man reglerar inflammation, metabolism, glatt muskeltonus och cellöverlevnadsprogram, kan de kontrolleras av bittra ligander eller läkemedelsbärare som riktar sig mot specifika receptorsubtyper. Detta öppnar vägen för antiinflammatoriska/bronkodilatoriska strategier, antitumörstrategier och riktad administrering.

Försiktig optimism

Merparten av datan kommer från cellulära och prekliniska modeller; kliniska prövningar är fortfarande få och långt mellan. Men bredden av TAS2R:s "plats" och funktioner gör det till ett sällsynt exempel på ett sensoriskt system som skulle kunna bli ett fullfjädrat farmakologiskt verktyg, från obstetrik till onkologi. Det är värt att hålla ett öga på.