Antitumörvaccin mot KRAS-"nedbrytning": första uppmuntrande resultat vid bukspottkörtel- och tjocktarmscancer

De slutliga resultaten av fas 1-studien AMPLIFY-201 har publicerats i Nature Medicine: det "off-the-shelf" amfifila vaccinet ELI-002 2P, som riktar sig mot KRAS-mutationer (G12D och G12R) och administreras direkt till lymfkörtlarna via albumintransport, inducerade potenta och långvariga T-cellssvar hos patienter med bukspottkörtel- och kolorektalcancer med minimal kvarvarande sjukdom efter lokal behandling. Styrkan i immunsvaret korrelerade med kliniska resultat: hos patienter med ett "högt" T-svar uppnåddes inte medianöverlevnaden utan radiologiskt återfall och total överlevnad, medan den hos "låga" patienter var 3,02 månader respektive 15,98 månader. Inga nya säkerhetssignaler identifierades.

Bakgrund

• Ett stort ouppfyllt behov. Efter "radikal" behandling återkommer pankreascancer (PDAC) mycket ofta: i vissa serier upplever ≈60–80 % av patienterna ett återfall under de första 1–2 åren. I många fall kan återfall upptäckas med ctDNA-MRD tidigare än med bilddiagnostik – ctDNA-positiv status förutsäger konsekvent snabbt sjukdomsåterfall och sämre överlevnad.
• Varför KRAS? KRAS-drivmutationer förekommer i >85–90 % av PDAC och cirka ~50 % av kolorektal cancer; i PDAC-subtyper är de vanligaste G12D (~40–45 %) och G12R (~10–17 %). Detta innebär att en stor andel patienter potentiellt kan nås genom att rikta in sig på immunsvaret mot dessa "offentliga" neoantigener.
• Hur skiljer sig vaccinet från ”KRAS-piller”? KRAS G12C-hämmare fungerar endast i en sällsynt andel av PDAC (~1–2 %), och för G12D/G12R är kemiska hämmare fortfarande i tidiga studier (t.ex. MRTX1133). Därför verkar vaccinstrategin – att stimulera T-celler att känna igen de vanligaste KRAS-varianterna – praktisk vid PDAC/CRC.
• Tillämpningsfönstret är "minimal kvarvarande sjukdom ". Logiken är att när tumören inte längre är synlig, men ctDNA/biomarkörer indikerar spår av sjukdom, är det lättare för immunförsvaret att "få" mikroskopiska lesioner. Det är därför AMPLIFY-201 inkluderade MRD+-patienter efter lokal behandling.
• Leverans till lymfkörtlar med hjälp av ”albuminlyft”. I ELI-002 görs KRAS-peptidantigenerna (G12D/R) och CpG-7909-adjuvanset amfifila: lipid-”svansarna” fäster vid albumin och ”levererar” komplexet till lymfkörtlarna, där ett kraftfullare T-svar bildas än i konventionella peptidvacciner. Denna plattform (”albuminliftning”) validerades prekliniskt och i tidiga faser.
• Varför "off-shelf" och inte personanpassade. Personanpassade mRNA-vacciner för PDAC har redan visat immunogenicitet, men kräver individuell patientproduktion och tid. ELI-002 använder färdiga "publika" KRAS-epitoper, så det är potentiellt enklare och snabbare att skala upp – ett viktigt plus för adjuvant behandling.
• Var är kliniken nu? Fas 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) i Nature Medicine visade hög T-respons och dess samband med utfall hos patienter med PDAC/CRC efter lokal behandling. Fas 1/2 AMPLIFY-7P (en utökad version med 7 peptider) pågår med randomisering kontra observation.

Vad är detta vaccin och hur fungerar det?

ELI-002 2P är amfifila peptidantigener mot mutant KRAS (G12D, G12R) + amfifilt adjuvans CpG-7909. Molekylerna har lipidsvansar "fastsydda" på sig, vilka binder till albumin och transporterar komplexet bort från injektionsstället till lymfkörtlarna, där antigenet fångas upp av dendritiska celler – det är så ett starkare CD4⁺/CD8⁺-svar bildas än med konventionella peptidvacciner. KRAS är ett bekvämt mål: drivmutationer förekommer i ≈93 % av PDAC och ≈50 % av CRC, känns igen av många HLA-alleler och "försvinner" sällan under tumörutveckling.

Design AMPLIFY-201

Studien omfattade 25 patienter (20 med PDAC, 5 med CRC) efter radikal lokal behandling, som inte hade några tumörtecken på bilderna, men minimal kvarvarande sjukdom (MRD⁺) kvarstod - enligt ctDNA och/eller tumörmarkörer (CA19-9, CEA). Vaccinet administrerades som monoterapi. Från och med brytdatumet (24 september 2024) var medianuppföljningstiden 19,7 månader; protokollbesök avslutades i augusti 2024.

Huvudresultat

• Immunogenicitet. 84 % (21/25) av patienterna genererade mKRAS-specifika T-cellssvar; 100 % svarade på de två maximala doserna av adjuvans. 71 % inducerade både CD4⁺- och CD8⁺-svar; majoriteten uppvisade en cytotoxisk profil (granzym B, perforin) och minne.
• Tröskelvärde för "effektivt" svar. ROC-analys identifierade ett tröskelvärde på 9,17-faldig ökning av T-svar (jämfört med baslinjen). Hos patienter över tröskelvärdet uppnåddes inte median radiologisk återfallsfri överlevnad jämfört med 3,02 månader "under tröskelvärdet" (HR 0,12; p=0,0002); median total överlevnad uppnåddes inte jämfört med 15,98 månader (HR 0,23; p=0,0099).
• Antigen-"spridning". Antigenspridning observerades i 67 % av fallen – uppkomsten av T-celler mot individuella tumörantigener som inte ingick i vaccinet. Detta är ett tecken på att den primära attacken mot KRAS "uppsvängde" bredare antitumörimmunitet.
• Säkerhet: Inga nya toxicitetssignaler identifierades under den utökade övervakningen.

Varför är detta viktigt?

Bukspottkörtelcancer och vissa kolorektala tumörer med KRAS-mutationer svarar dåligt på immunterapi och återfaller ofta även efter "radikal" behandling. Här visas en realistisk strategi för underhållsbehandling av MRD⁺-patienter: ett standardiserat vaccin som inte kräver långvarig produktion, med tydlig leverans till lymfkörtlar och en biomarkör med nytta (T-responsamplitud ≥9,17×). Detta skiljer ELI-002 från personliga neoantigenvacciner, vilka är effektiva men svåra att tillverka.

Vad detta inte bevisar (begränsningar)

Detta är en liten, icke-randomiserad fas 1-studie; vissa patienter fick efterföljande behandling när biomarkörerna steg, vilket kan ha påverkat resultaten. Sambandet mellan stark T-respons → klinisk nytta är övertygande, men randomiserade fas 2/3-studier behövs, inklusive i kombination med kemoterapi/immunterapi och för andra KRAS-varianter.

Vad händer härnäst?

Författarna betonar potentialen i tidig intervention i MRD-fönstret och testning av kombinationer (t.ex. kontrollpunkter) – särskilt eftersom vissa patienter utan radiologiskt återfall efter vaccination genomgick efterföljande behandling. Ytterligare ett kliniskt program pågår (NCT04853017). Parallellt efterlyste oberoende experter en noggrann tolkning av fas 1-resultaten och att man väntar på randomiserad bekräftelse.

Källa: Nature Medicine, 11 augusti 2025 - Lymfkörtelriktat, mKRAS-specifikt amfifilvaccin vid bukspottkörtel- och kolorektalcancer: slutliga resultat från fas 1-studien AMPLIFY-201.