Fria radikaler och antioxidanter

Upptäckten av fria radikaler och antioxidanter var en lika betydande milstolpe för medicinsk vetenskap som upptäckten av mikroorganismer och antibiotika, eftersom läkare inte bara fick en förklaring till många patologiska processer, inklusive åldrande, utan också effektiva metoder för att bekämpa dem.

Det senaste decenniet har präglats av framsteg inom studiet av fria radikaler i biologiska objekt. Dessa processer har visat sig vara en nödvändig metabolisk länk i kroppens normala funktion. De deltar i oxidativa fosforyleringsreaktioner, i biosyntesen av prostaglandiner och nukleinsyror, i regleringen av lipotisk aktivitet och i celldelningsprocesser. I kroppen bildas fria radikaler oftast under oxidationen av omättade fettsyror, och denna process är nära besläktad med lipidperoxidation (LPO).

Vad är fria radikaler?

En fri radikal är en molekyl eller atom som har en oparad elektron i sin yttre bana, vilket gör den aggressiv och kapabel att inte bara reagera med cellmembranmolekyler utan också omvandla dem till fria radikaler (en självuppehållande lavinreaktion).

Den kolhaltiga radikalen reagerar med molekylärt syre för att bilda den fria peroxidradikalen COO.

Peroxidradikalen extraherar väte från sidokedjan av omättade fettsyror och bildar en lipidhydroperoxid och en annan kolinnehållande radikal.

Lipidhydroperoxider ökar koncentrationen av cytotoxiska aldehyder, och den kolinnehållande radikalen stöder reaktionen för bildandet av peroxidradikaler etc. (i en kedja).

Det finns olika mekanismer genom vilka fria radikaler bildas. En av dem är effekten av joniserande strålning. I vissa situationer, under processen för molekylär syrereduktion, tillsätts en elektron istället för två, och en högreaktiv superoxidanjon (O) bildas. Bildningen av superoxid är en av försvarsmekanismerna mot bakteriell infektion: utan fria syreradikaler kan neutrofiler och makrofager inte förstöra bakterier.

Närvaron av antioxidanter både i cellen och i det extracellulära utrymmet indikerar att bildandet av fria radikaler inte är ett episodiskt fenomen orsakat av effekterna av joniserande strålning eller toxiner, utan ett konstant fenomen som åtföljer oxidationsreaktioner under normala förhållanden. De viktigaste antioxidanterna inkluderar enzymer i superoxiddismutasgruppen (SOD), vars funktion är att katalytiskt omvandla peroxidanjonen till väteperoxid och molekylärt syre. Eftersom superoxiddismutaser är allestädes närvarande är det rimligt att anta att superoxidanjonen är en av de viktigaste biprodukterna från alla oxidationsprocesser. Katalaser och peroxidaser omvandlar väteperoxid som bildas under dismutation till vatten.

Det främsta kännetecknet för fria radikaler är deras extraordinära kemiska aktivitet. Som om de känner sin underlägsenhet försöker de återta den förlorade elektronen och tar aggressivt den från andra molekyler. I sin tur blir de "förolämpade" molekylerna också radikaler och börjar stjäla sig själva genom att ta elektroner från sina grannar. Alla förändringar i en molekyl - vare sig det är förlust eller tillägg av en elektron, uppkomsten av nya atomer eller atomgrupper - påverkar dess egenskaper. Därför förändrar fria radikalreaktioner som sker i vilket ämne som helst ämnets fysikaliska och kemiska egenskaper.

Det mest kända exemplet på en friradikalprocess är oljenedbrytning (härskning). Härsken olja har en säregen smak och lukt, vilket förklaras av uppkomsten av nya ämnen i den, som bildas under friradikalreaktioner. Det viktigaste är att proteiner, fetter och DNA från levande vävnader kan delta i friradikalreaktioner. Detta leder till utveckling av olika patologiska processer som skadar vävnader, åldrande och utveckling av maligna tumörer.

De mest aggressiva av alla fria radikaler är fria syreradikaler. De kan provocera fram en lavin av fria radikalreaktioner i levande vävnad, vars konsekvenser kan vara katastrofala. Fria syreradikaler och deras aktiva former (till exempel lipidperoxider) kan bildas i huden och annan vävnad under påverkan av UV-strålning, vissa giftiga ämnen som finns i vatten och luft. Men det viktigaste är att aktiva former av syre bildas under inflammation, alla infektionsprocesser som sker i huden eller något annat organ, eftersom de är immunsystemets huvudvapen, med vilket det förstör patogena mikroorganismer.

Det är omöjligt att gömma sig från fria radikaler (precis som det är omöjligt att gömma sig från bakterier, men det är möjligt att skydda sig från dem). Det finns ämnen som utmärker sig genom att deras fria radikaler är mindre aggressiva än radikalerna från andra ämnen. Efter att ha avgett sin elektron till angriparen försöker antioxidanten inte kompensera för förlusten på bekostnad av andra molekyler, eller snarare gör det bara i sällsynta fall. Därför, när en fri radikal reagerar med en antioxidant, förvandlas den till en fullfjädrad molekyl, och antioxidanten blir en svag och inaktiv radikal. Sådana radikaler är inte längre farliga och skapar inte kemiskt kaos.

Vad är antioxidanter?

"Antioxidanter" är en samlingsterm och, liksom termer som "antineoplastiska medel" och "immunmodulatorer", innebär det inte att man tillhör någon specifik kemisk grupp av ämnen. Deras specificitet är det närmaste sambandet med fria radikalers lipidoxidation i allmänhet och fria radikalers patologi i synnerhet. Denna egenskap förenar olika antioxidanter, som var och en har sina egna specifika verkningsegenskaper.

Processerna för fri radikaloxidation av lipider är av generell biologisk natur och är enligt många författare en universell mekanism för cellskador på membrannivå vid kraftig aktivering. I detta fall, i lipidfasen av biologiska membran, orsakar lipidperoxidationsprocesser en ökning av viskositeten och ordningen i membranets dubbelskikt, förändrar membranens fasegenskaper och minskar deras elektriska resistans, och underlättar även utbytet av fosfolipider mellan två monolager (den så kallade fosfolipidflip-flop). Under inverkan av peroxidationsprocesser hämmas även rörligheten hos membranproteiner. På cellnivå åtföljs lipidperoxidation av svullnad av mitokondrier, frikoppling av oxidativ fosforylering (och i avancerade processer - solubilisering av membranstrukturer), vilket på hela organismens nivå manifesteras i utvecklingen av så kallade fria radikalpatologier.

Fria radikaler och cellskador

Idag har det blivit uppenbart att bildandet av fria radikaler är en av de universella patogenetiska mekanismerna vid olika typer av cellskador, inklusive följande:

• reperfusion av celler efter en period av ischemi;
• vissa läkemedelsinducerade former av hemolytisk anemi;
• förgiftning av vissa herbicider;
• hantering av koltetraklorid;
• joniserande strålning;
• vissa mekanismer för cellåldring (till exempel ackumulering av lipidprodukter i cellen - ceroider och lipofusciner);
• syretoxicitet;
• aterogenes på grund av oxidation av lågdensitetslipoproteiner i cellerna i artärväggen.

Fria radikaler deltar i processerna:

• åldrande;
• cancerframkallande;
• kemisk och medicinsk skada på celler;
• inflammation;
• radioaktiv skada;
• aterogenes;
• syre- och ozontoxicitet.

Effekter av fria radikaler

Oxidation av omättade fettsyror i cellmembran är en av de huvudsakliga effekterna av fria radikaler. Fria radikaler skadar också proteiner (särskilt tiolinnehållande proteiner) och DNA. Det morfologiska resultatet av cellväggens lipidoxidation är bildandet av polära permeabilitetskanaler, vilket ökar membranets passiva permeabilitet för Ca2+-joner, vars överskott deponeras i mitokondrierna. Oxidationsreaktioner undertrycks vanligtvis av hydrofoba antioxidanter som vitamin E och glutationperoxidas. Vitamin E-liknande antioxidanter som bryter oxidationskedjor finns i färska grönsaker och frukter.

Fria radikaler reagerar också med molekyler i cellulära kompartments jon- och vattenmiljöer. I den joniska miljön behåller molekyler av ämnen som reducerat glutation, askorbinsyra och cystein antioxidantpotential. Antioxidanternas skyddande egenskaper blir tydliga när, vid utarmning av deras reserver i en isolerad cell, karakteristiska morfologiska och funktionella förändringar observeras på grund av oxidation av lipider i cellmembranet.

De typer av skador som orsakas av fria radikaler bestäms inte bara av aggressiviteten hos de producerade radikalerna, utan också av målets strukturella och biokemiska egenskaper. Till exempel förstör fria radikaler i det extracellulära utrymmet glykosaminoglykaner i bindvävens huvudsubstans, vilket kan vara en av mekanismerna för ledförstörelse (till exempel vid reumatoid artrit). Fria radikaler förändrar permeabiliteten (och därmed barriärfunktionen) hos cytoplasmatiska membran på grund av bildandet av kanaler med ökad permeabilitet, vilket leder till en kränkning av cellens vattenjonhomeostas. Man tror att det är nödvändigt att förse patienter med reumatoid artrit med vitaminer och mikroelement, i synnerhet korrigering av vitaminbrist och mikroelementbrist med oligogal E. Detta beror på att en märkbar aktivering av peroxidationsprocesser och undertryckande av antioxidantaktivitet har bevisats, så det är mycket viktigt att inkludera bioantioxidanter med hög antiradikalaktivitet i komplexbehandling, som inkluderar antioxidantvitaminer (E, C och A) och mikroelement selen (Se). Det har också visats att användningen av en syntetisk dos av vitamin E, som absorberas sämre än naturligt. Till exempel leder doser av E-vitamin upp till 800 och 400 IE/dag till en minskning av hjärt-kärlsjukdomar (med 53 %). Svaret på antioxidanternas effektivitet kommer dock att erhållas i stora kontrollerade studier (från 8 000 till 40 000 patienter), som genomfördes 1997.

De skyddande krafter som upprätthåller LPO-hastigheten på en viss nivå inkluderar enzymsystem som hämmar peroxidation och naturliga antioxidanter. Det finns tre nivåer av reglering av hastigheten för fri radikaloxidation. Det första steget är antisyre, det upprätthåller ett ganska lågt partialtryck av syre i cellen. Detta inkluderar främst respiratoriska enzymer som konkurrerar om syre. Trots den stora variationen i O3-absorption i kroppen och frisättningen av CO2 från den, förblir pO2 och pCO2 i arteriellt blod normalt ganska konstanta. Det andra skyddssteget är antiradikal. Det består av olika ämnen som finns i kroppen (vitamin E, askorbinsyra, vissa steroidhormoner, etc.), som avbryter LPO-processer genom att interagera med fria radikaler. Det tredje steget är antiperoxid, som förstör redan bildade peroxider med hjälp av lämpliga enzymer eller icke-enzymatiskt. Det finns dock fortfarande ingen enhetlig klassificering och enhetliga syn på de mekanismer som reglerar hastigheten för fria radikalreaktioner och verkan av skyddande krafter som säkerställer utnyttjandet av slutprodukterna av lipidperoxidation.

Man tror att förändringar i regleringen av LPO-reaktioner, beroende på intensitet och varaktighet, kan: för det första vara reversibla med en efterföljande återgång till det normala, för det andra leda till en övergång till en annan nivå av autoreglering och för det tredje kan vissa av effekterna splittra denna självregleringsmekanism och följaktligen leda till omöjligheten att implementera reglerande funktioner. Det är därför som förståelsen av LPO-reaktionernas reglerande roll under exponering för extrema faktorer, särskilt kyla, är ett nödvändigt forskningssteg som syftar till att utveckla vetenskapligt baserade metoder för att hantera anpassningsprocesser och komplex terapi, förebyggande och rehabilitering av de vanligaste sjukdomarna.

En av de mest frekvent använda och effektiva är ett komplex av antioxidanter, som inkluderar tokoferol, askorbat och metionin. Vid analys av verkningsmekanismen för var och en av de använda antioxidanterna noterades följande. Mikrosomer är en av de viktigaste platserna för ackumulering av exogent introducerad tokoferol i leverceller. Askorbinsyra, som oxideras till dehydroaskorbinsyra, kan fungera som en möjlig protondonator. Dessutom har askorbinsyrans förmåga att direkt interagera med singlettsyre, hydroxylradikal och superoxidanjonradikal, samt att förstöra väteperoxid, visats. Det finns också bevis för att tokoferol i mikrosomer kan regenereras av tioler och i synnerhet av reducerat glutation.

Således finns det ett antal sammankopplade antioxidantsystem i kroppen, vars huvudsakliga roll är att upprätthålla enzymatiska och icke-enzymatiska oxidativa reaktioner på en steady-state-nivå. I varje utvecklingsstadium av peroxidreaktioner finns det ett specialiserat system som utför dessa funktioner. Vissa av dessa system är strikt specifika, andra, såsom glutationperoxidas, tokoferol, har en större verkningsbredd och mindre substratspecificitet. Additiviteten i interaktionen mellan enzymatiska och icke-enzymatiska antioxidantsystem med varandra säkerställer kroppens motståndskraft mot extrema faktorer som har prooxidanta egenskaper, dvs. förmågan att skapa förhållanden i kroppen som predisponerar för produktion av aktiverade syreformer och aktivering av lipidperoxidationsreaktioner. Det råder ingen tvekan om att aktiveringen av lipidperoxidationsreaktioner observeras under påverkan av ett antal miljöfaktorer på kroppen och i patologiska processer av olika slag. Enligt V. Yu. Kulikov et al. (1988), beroende på mekanismerna för aktivering av LPO-reaktioner, kan alla faktorer som påverkar kroppen med en viss grad av sannolikhet delas in i följande grupper.

Faktorer av fysikalisk-kemisk natur som bidrar till en ökning av vävnadsprekursorer och direkta aktivatorer av LPO-reaktioner:

• syre under tryck;
• ozon;
• kväveoxid;
• joniserande strålning, etc.

Faktorer av biologisk natur:

• fagocytosprocesser;
• förstörelse av celler och cellmembran;
• system för att generera aktiva syreformer.

Faktorer som bestämmer aktiviteten hos kroppens antioxidantsystem av enzymatisk och icke-enzymatisk natur:

• aktiviteten hos processer associerade med induktionen av antioxidantsystem av enzymatisk natur;
• genetiska faktorer associerade med hämning av ett eller annat enzym som reglerar lipidperoxidationsreaktioner (brist på glutationperoxidas, katalas, etc.);
• näringsfaktorer (brist på tokoferol, selen, andra mikroelement etc. i livsmedel);
• cellmembranens struktur;
• arten av förhållandet mellan antioxidanter av enzymatisk och icke-enzymatisk natur.

Riskfaktorer som potentierar aktiveringen av LPO-reaktioner:

• aktivering av kroppens syreregime;
• stresstillstånd (kyla, hög temperatur, hypoxi, känslomässig och smärtsam påverkan);
• hyperlipidemi.

Således är aktiveringen av LPO-reaktioner i kroppen nära relaterad till funktionen hos syretransport- och utnyttjandesystem. Adaptogener förtjänar särskild uppmärksamhet, inklusive den allmänt använda eleutherococcus. Preparatet från roten av denna växt har allmänt stärkande, adaptogena, antistress-, antiaterosklerotiska, antidiabetiska och andra egenskaper, och minskar allmän sjuklighet, inklusive influensa. När man studerar antioxidanters biokemiska verkningsmekanismer hos människor, djur och växter har utbudet av patologiska tillstånd för vilka antioxidanter används utökats avsevärt. Antioxidanter används framgångsrikt som adaptogener för skydd mot strålskador, behandling av sår och brännskador, tuberkulos, hjärt-kärlsjukdomar, neuropsykiatriska störningar, neoplasmer, diabetes etc. Naturligtvis har intresset för de mekanismer som ligger bakom en sådan universell verkan av antioxidanter ökat.

För närvarande har det experimentellt fastställts att antioxidanternas effektivitet bestäms av deras aktivitet i att hämma lipidperoxidation på grund av interaktion med peroxid och andra radikaler som initierar LPO, samt på grund av antioxidanternas effekter på membranstrukturen, vilket underlättar syretillgången till lipider. LPO kan också förändras med ett medierat system av antioxidantverkan genom neurohormonala mekanismer. Det har visats att antioxidanter påverkar frisättningen av neurotransmittorer och hormoner, receptorkänslighet och deras bindning. I sin tur förändrar en förändring i koncentrationen av hormoner och neurotransmittorer intensiteten av LPO i målcellerna, vilket leder till en förändring i hastigheten för lipidkatabolism och, som en konsekvens, till en förändring i deras sammansättning. Sambandet mellan LPO-hastigheten och en förändring i spektrumet av membranfosfolipider spelar en reglerande roll. Ett liknande regleringssystem har hittats i cellmembranen hos djur, växter och mikrobiella organismer. Som känt påverkar membranlipidernas sammansättning och fluiditet aktiviteten hos membranproteiner, enzymer och receptorer. Genom detta regleringssystem verkar antioxidanter på membranreparationen, förändrar organismens patologiska tillstånd och normaliserar dess sammansättning, struktur och funktionella aktivitet. Förändringar i aktiviteten hos enzymer som syntetiserar makromolekyler och kärnmatrisens sammansättning med en förändring i membranlipidernas sammansättning orsakad av antioxidanternas verkan kan förklaras av deras inverkan på syntesen av DNA, RNA och protein. Samtidigt har data om antioxidanternas direkta interaktion med makromolekyler dykt upp i litteraturen.

Dessa data, liksom de nyligen upptäckta data om antioxidanters effektivitet i pikomolära koncentrationer, belyser receptorvägarnas roll i deras effekt på cellmetabolismen. I V.E. Kagans (1981) arbete om mekanismerna för strukturell och funktionell modifiering av biomembran visades det att beroendet av hastigheten för LPO-reaktioner i biomembran inte bara beror på deras fettsyrasammansättning (grad av omättnad), utan också på den strukturella organisationen av membranens lipidfas (molekylär rörlighet hos lipider, styrkan hos protein-lipid- och lipid-lipid-interaktioner). Det konstaterades att som ett resultat av ackumuleringen av LPO-produkter sker lipidotdelning i membranet: mängden flytande lipider i biolagret minskar, mängden lipider som immobiliseras av membranproteiner minskar och mängden ordnade lipider i biolagret (kluster) ökar. V.

När man studerade naturen, sammansättningen och mekanismen för homeostas i antioxidantsystemet visade det sig att manifestationen av de skadliga effekterna av fria radikaler och peroxidföreningar förhindras av ett komplext multikomponentantioxidantsystem (AOS), vilket säkerställer bindning och modifiering av radikaler, vilket förhindrar bildandet eller förstörelsen av peroxider. Det inkluderar: hydrofila och hydrofoba organiska ämnen med reducerande egenskaper; enzymer som upprätthåller homeostasen hos dessa ämnen; antiperoxidenzymer. Bland de naturliga antioxidanterna finns lipidämnen (steroidhormoner, vitamin E, A, K, flavonoider och polyfenoler vitamin P, ubikinon) och vattenlösliga ämnen (lågmolekylära tioler, askorbinsyra). Dessa ämnen antingen fångar fria radikaler eller förstör peroxidföreningar.

En del av vävnadsantioxidanter har en hydrofil karaktär, den andra - en hydrofob, vilket möjliggör samtidig skydd av funktionellt viktiga molekyler från oxidationsmedel i både vatten- och lipidfasen.

Den totala mängden bioantioxidanter skapar ett "buffertantioxidantsystem" i vävnaderna, vilket har en viss kapacitet, och förhållandet mellan prooxidant- och antioxidantsystem bestämmer organismens så kallade "antioxidantstatus". Det finns all anledning att tro att tioler intar en speciell plats bland vävnadsantioxidanter. Detta bekräftas av följande fakta: hög reaktivitet hos sulfhydrylgrupper, på grund av vilken vissa tioler oxideras med en mycket hög hastighet, beroende av hastigheten för oxidativ modifiering av SH-grupper på deras radikalmiljö i molekylen. Denna omständighet gör det möjligt för oss att urskilja en speciell grupp av lättoxiderade ämnen från en mängd olika tiolföreningar, vilka utför specifika funktioner för antioxidanter: reversibilitet av oxidationsreaktionen av sulfhydrylgrupper till disulfidgrupper, vilket i princip gör det möjligt att energiskt upprätthålla homeostasen av tiolantioxidanter i cellen utan att aktivera deras biosyntes; tiolernas förmåga att uppvisa både antiradikal- och antiperoxideffekter. Tiolernas hydrofila egenskaper avgör deras höga innehåll i cellens vattenfas och möjligheten till skydd mot oxidativ skada av biologiskt viktiga molekyler av enzymer, nukleinsyror, hemoglobin etc. Samtidigt säkerställer närvaron av opolära grupper i tiolföreningar möjligheten till deras antioxidantaktivitet i cellens lipidfas. Således, tillsammans med substanser av lipidkaraktär, spelar tiolföreningar en stor roll i att skydda cellstrukturer från oxiderande faktorers verkan.

Askorbinsyra oxideras också i kroppens vävnader. Liksom tioler ingår den i AOS och deltar i bindningen av fria radikaler och förstörelsen av peroxider. Askorbinsyra, vars molekyl innehåller både polära och opolära grupper, uppvisar nära funktionell interaktion med SH-glutation och lipidantioxidanter, vilket förstärker effekten av de senare och förhindrar lipidperoxidation. Tydligen spelar tiolantioxidanter en ledande roll i att skydda de viktigaste strukturella komponenterna i biologiska membran, såsom fosfolipider eller proteiner som är nedsänkta i lipidlagret.

Vattenlösliga antioxidanter - tiolföreningar och askorbinsyra - uppvisar i sin tur sin skyddande verkan huvudsakligen i en vattenhaltig miljö - cellcytoplasman eller blodplasman. Man bör komma ihåg att blodsystemet är en intern miljö som spelar en avgörande roll i ospecifika och specifika reaktioner i kroppens försvar, vilket påverkar dess motståndskraft och reaktivitet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Fria radikaler i patologi

Frågan om orsak-verkan-samband i förändringar i intensiteten av lipidperoxidation i dynamiken i sjukdomsutvecklingen diskuteras fortfarande i litteraturen. Enligt vissa författare är det brottet mot stationariteten i denna process som är den främsta orsaken till de angivna sjukdomarna, medan andra anser att förändringen i intensiteten av lipidperoxidation är en konsekvens av dessa patologiska processer som initieras av helt andra mekanismer.

Forskning som genomförts under senare år har visat att förändringar i intensiteten av fria radikaler oxiderar sjukdomar av olika ursprung, vilket bekräftar tesen om den allmänna biologiska naturen hos fria radikaler på celler. Tillräckliga bevis har samlats för den patogenetiska medverkan av fria radikaler på molekyler, celler, organ och kroppen som helhet och framgångsrik behandling med farmakologiska läkemedel som har antioxidativa egenskaper.