Forskare hittar sätt att reversera Alzheimers hjärnförändringar med cancerläkemedel

Forskare från UC San Francisco och Gladstone Institutes har identifierat läkemedel mot cancer som kan motverka de förändringar som sker i hjärnan vid Alzheimers sjukdom, vilket potentiellt kan bromsa eller till och med motverka dess symtom.

I en studie publicerad i Cell jämförde forskare genuttryckssignaturen vid Alzheimers sjukdom med förändringar orsakade av 1 300 godkända läkemedel och fann en kombination av två cancerläkemedel som kunde behandla den vanligaste formen av demens.

Studien analyserade först hur Alzheimers sjukdom förändrar genuttryck i enskilda celler i den mänskliga hjärnan. Forskarna letade sedan efter befintliga läkemedel, redan godkända av Food and Drug Administration (FDA), som orsakar motsatta förändringar i genuttryck.

De letade specifikt efter läkemedel som kunde reversera förändringar i genuttryck i neuroner och andra typer av hjärnceller som kallas glia och som är skadade eller förändrade vid Alzheimers sjukdom.

Forskarna analyserade sedan miljontals elektroniska patientjournaler och visade att patienter som tog några av dessa läkemedel som en del av sin behandling för andra tillstånd löpte mindre risk att utveckla Alzheimers sjukdom.

När de testade en kombination av de två främsta läkemedlen – som båda är anticancermedel – i en musmodell av Alzheimers sjukdom, minskade det hjärndegeneration hos mössen och återställde till och med deras minnesförmåga.

”Alzheimers sjukdom innebär komplexa förändringar i hjärnan som har gjort det svårt att studera och behandla den, men våra beräkningsverktyg har öppnat dörren för att direkt ta itu med denna komplexitet”, säger Marina Sirota, PhD, tillförordnad chef för Bacharach Institute for Computational Health Sciences vid UCSF, professor i pediatrik och medförfattare till artikeln.
”Vi är glada över att vår beräkningsmetod har lett oss till en potentiell kombinationsbehandling för Alzheimers sjukdom baserad på befintliga FDA-godkända läkemedel.”

Stordata från patienter och celler pekar på ny Alzheimersbehandling

Alzheimers sjukdom drabbar 7 miljoner människor i USA och orsakar en stadig försämring av kognitiv funktion, inlärning och minne. Ändå har årtionden av forskning endast lett till två FDA-godkända läkemedel, och inget av dessa kan bromsa försämringen avsevärt.

”Alzheimers sjukdom är sannolikt resultatet av flera förändringar i många gener och proteiner som samverkar för att störa hjärnans hälsa”, säger Yadong Huang, MD, PhD, seniorforskare och chef för Gladstone Translational Research Center, professor i neurologi och patologi vid UCSF och medförfattare till artikeln.
”Detta gör läkemedelsutveckling extremt utmanande, eftersom läkemedel traditionellt har utformats för att rikta in sig på en enda gen eller ett protein som orsakar sjukdomen.”

Teamet använde offentligt tillgängliga data från tre hjärnstudier om Alzheimers sjukdom, vilka mätte genuttryck i individuella hjärnceller från avlidna donatorer med och utan Alzheimers sjukdom. De använde dessa data för att skapa genuttryckssignaturer för Alzheimers sjukdom i neuroner och gliaceller.

Forskarna jämförde sedan dessa signaturer med resultat från databasen Connectivity Map, som innehåller data om effekterna av tusentals läkemedel på genuttryck i mänskliga celler.

Av 1 300 läkemedel:

• 86 reverserade genuttryckssignaturen för Alzheimers sjukdom i en celltyp.
• 25 reverserade det i flera typer av hjärnceller.
• Endast 10 har redan godkänts av FDA för användning på människor.

Genom att analysera data från UC Health Data Warehouse (anonymiserad information om 1,4 miljoner personer över 65 år) fann teamet att flera av dessa läkemedel verkade minska risken för att utveckla Alzheimers sjukdom över tid.

”Med alla dessa befintliga datakällor minskade vi listan från 1 300 läkemedel till 86, sedan till 10 och slutligen till fem”, säger Yaqiao Li, PhD, en tidigare doktorand i Sirotas laboratorium vid UCSF, nu postdoktor i Huangs laboratorium vid Gladstone och huvudförfattare till artikeln.
”De särskilt rika uppgifterna som samlats in av alla UC:s medicinska centra pekade omedelbart ut de mest lovande läkemedlen för oss. Det är lite som en simulerad klinisk prövning.”

Kombinationsbehandling redo för nästa steg

Li, Huang och Sirota valde ut två cancerläkemedel från de fem främsta kandidaterna för laboratorietester. De antog att det ena läkemedlet, letrozol, skulle kunna hjälpa nervceller, och det andra, irinotekan, skulle kunna hjälpa glia. Letrozol används ofta för att behandla bröstcancer, och irinotekan används för att behandla tjocktarms- och lungcancer.

Teamet använde en musmodell av aggressiv Alzheimers sjukdom med flera mutationer associerade med sjukdomen. Allt eftersom mössen åldrades utvecklade de Alzheimersliknande symtom och behandlades med ett eller båda läkemedlen.

Kombinationen av två cancerläkemedel reverserade flera aspekter av Alzheimers sjukdom i denna djurmodell. Den eliminerade genuttryckssignaturerna i neuroner och gliaceller som uppstod allt eftersom sjukdomen fortskred. Den minskade bildandet av giftiga proteinklumpar och hjärndegeneration. Och, avgörande, den återställde minnet.

”Det är spännande att se beräkningsdata bekräftade i en allmänt använd musmodell av Alzheimers sjukdom”, sa Huang. Han förväntar sig att forskningen snart kommer att gå vidare till en klinisk prövning för att direkt testa kombinationsbehandlingen på patienter.

”Om helt oberoende datakällor, som genuttrycksdata i enskilda celler och medicinska journaler, pekar oss mot samma vägar och samma läkemedel, och dessa läkemedel är effektiva i en genetisk modell av Alzheimers sjukdom, då kanske vi verkligen är på rätt spår”, sa Sirota.
”Vi hoppas att detta snabbt kan omsättas i en verklig lösning för miljontals Alzheimerpatienter.”