Forskare blockerar viralt RNA i hopp om att bota hepatit B

Hepatit B-viruset, som dödar mer än en miljon människor varje år, är ett ökänt "smygande" virus som ofta dröjer sig kvar i kroppen och dyker upp igen även efter behandling. Men tack vare en ny klass av läkemedel kan dess tur vara på väg att ta slut.

I en nyligen publicerad artikel i tidskriften Science Translational Medicine rapporterar forskare att en klass av läkemedel som kallas RNA-interferensterapier (RNAi) representerar ett betydande framsteg i behandlingen av kroniska HBV-infektioner. Dessa läkemedel utökar behandlingsstrategier genom att rikta in sig på virala antigener, undertrycka viruset och hjälpa till att återställa kroppens immunsvar.

Dessa läkemedel kommer sannolikt att ges till patienter i kombination med andra läkemedel, och forskare hoppas att deras inkludering i kombinationsbehandlingar kommer att föra oss närmare ett fungerande botemedel.

Även om det finns effektiva vacciner och läkemedel mot viruset, som orsakar kronisk infektion hos cirka 256 miljoner människor världen över, finns det fortfarande inget botemedel. De flesta som smittas med HBV som vuxna blir av med infektionen omedelbart. Men vissa, särskilt de som smittats som spädbarn, förblir smittade. Kronisk infektion kan leda till leverskador, skrumplever och levercancer. HBV överförs oftast via blod, sexuell kontakt eller från mor till barn.

Forskare uppskattar att 20 % till 40 % av personer med kronisk HBV-infektion kommer att dö av den om den lämnas obehandlad, vanligtvis av leversvikt eller levercancer. Hepatit B är en progressiv sjukdom som varar i årtionden och orsakar hälften av alla levercancerfall och minskar livskvaliteten genom att orsaka fibros och cirros.

”Funktionell botning innebär eliminering av viralt DNA och ett viralt protein som kallas ytantigen, vilket ackumuleras i höga koncentrationer i blodet, i minst sex månader efter avslutad behandling”, säger John Tavis, PhD, professor i molekylär mikrobiologi och immunologi vid Saint Louis University School of Medicine och en av författarna till artikeln.

"Om man lyckas med det är det mycket osannolikt att viruset kommer tillbaka. Det motsvarar att viruset försvinner naturligt. Och risken för framtida hälsoproblem för den personen kommer inte att vara mycket annorlunda än för någon som hade en akut infektion och tillfrisknade."

Läkare och forskare skulle vara mycket glada över att kunna erbjuda patienter ett fungerande botemedel. Men även då kallar de det inte ett botemedel, av två skäl.

”Nittiofem procent av de personer som får HBV som vuxna har mild hepatit och läker sedan viruset”, förklarade Tavis. ”Men även de har ibland replikerande virus i systemet. Och om de blir immunsupprimerade kan det komma tillbaka med besked. Det är en aspekt som gör det svårt att se det som ett verkligt botemedel. En annan är att när man får HBV införlivas en del av virus-DNA:t permanent i DNA:t. Även om den delen inte kan replikera kan den fortfarande producera virusantigener – och de kan orsaka cancer.”

Ändå skulle ett fungerande botemedel rädda miljontals liv och i slutändan begränsa virusets spridning. Och forskare tror att vi redan kan vara nära en strategi som kommer att göra just det.

Tredelad attack

Författarna till artikeln menar att ett funktionellt botemedel sannolikt skulle kunna uppnås med flera läkemedel som används i kombinationsbehandling. Förutom replikationshämmare, som hindrar viruset från att replikera, är de särskilt entusiastiska över läkemedel som stör produktionen av virala antigener. En tredje del av denna strategi är läkemedel som stimulerar immunförsvaret att rekrytera kroppens försvar för att bekämpa viruset.

Genom att analysera virusets verkningsmekanismer och befintliga läkemedelsklasser säger de att det blir uppenbart att virala antigener, som är virala proteiner, inte bara deltar i bildandet och replikationen av viruset, utan också hämmar immunförsvaret.

"När man undertrycker immunförsvaret blir det svårt för kroppen att kontrollera infektionen", sa Tavis. "Det är som om kroppen bekämpar viruset med ena handen medan den andra hålls bakom ryggen."

”Vi är verkligen entusiastiska över några av dessa RNAi-läkemedel eftersom de verkar fungera på två sätt – både genom att undertrycka virala antigener och genom att aktivera immunförsvaret. Det finns ett specifikt läkemedel vi har studerat – Bepirovirsen från GlaxoSmithKline – som inte bara undertrycker HBV i många månader även efter att du slutat ta det, utan det utlöser också en mekanism som får immunförsvaret att ingripa och hjälpa till att bekämpa infektionen.”

"Vi vill stänga av rökridån som viruset skapar – alla de extra virusproteinerna som flyter runt i blodet – genom att eliminera antigenerna. Sedan vill vi aktivera immunförsvaret samtidigt som vi blockerar virusreplikation", tillade Tavis. "Om vi gör alla tre sakerna samtidigt kommer vi så småningom att rensa ut viruset från kroppen."

Efter att ha analyserat data om läkemedel i kliniska prövningar tror forskare att funktionell läkning inte längre är en myt.

”Så hur nära är vi? I kliniska prövningar är de bästa kombinationerna av läkemedel, inklusive RNAi, botande hos cirka 30 % av patienterna efter ett till ett och ett halvt år av behandling”, sa Tavis. ”Det är mycket bättre än standardbehandling, som fungerar i cirka 5 % av fallen. Vi gör framsteg. Även om vi inte är där än är det mycket uppmuntrande med tanke på den komplexitet vi står inför.”