Mitokondrier hos patienter med typ 2-diabetes är igensatta med defekta proteiner, upptäcker forskare

Åldrandesjukdomar är förknippade med defekter i proteinsyntes och veckning, inklusive cancer, hjärt-kärlsjukdomar och typ 2-diabetes.

Tidigare studier har visat att hos patienter med typ 2-diabetes veckas proteiner fel i de insulinproducerande β-cellerna som finns i bukspottkörtelns öar. Den resulterande stressen tros primärt vara lokaliserad till endoplasmatiskt retikulum, en organell som ansvarar för produktion och distribution av proteiner i cellen. I slutändan leder denna stress till celldöd.

I en ny studie publicerad i Nature Metabolism fann forskare vid University of Michigan att mitokondrier också ackumulerar felveckade proteiner, vilket leder till β-celldöd. Att motverka denna process skulle kunna hjälpa till att behandla typ 2-diabetes.

Det var tidigare känt att två proteiner, insulin och amylin, ofta felveckas hos patienter med typ 2-diabetes. Båda produceras av β-celler:

• Insulin sänker blodsockernivåerna genom att hjälpa cellerna att absorbera socker.
• Amylin främjar en känsla av mättnad efter att ha ätit.

Amylin kan bilda amyloidaggregat i β-cellerna hos diabetiker, liknande de amyloida plack som ses i hjärnan vid Alzheimers sjukdom.

”Dessa två proteiner har länge varit det enda som har studerats i öceller från personer med diabetes”, säger Dr. Scott Suleimanpour, professor i diabetesforskning och chef för Michigan Diabetes Research Center.
”Vi ville närma oss denna fråga utan partiskhet och identifiera alla felveckade proteiner i dessa celler.”

Genom att sekvensera gener och proteiner i friska och diabetiska β-celler fann forskarna att de försvarssystem som ansvarar för att avlägsna felveckade mitokondriella proteiner inte aktiveras vid typ 2-diabetes.

I synnerhet fann man att nivåerna av proteinet LONP1, som ansvarar för att avlägsna skadade eller felveckade proteiner, var reducerade i celler från donatorer med diabetes.

"Medan LONP1 tidigare har kopplats till sällsynta mitokondriella sjukdomar, är detta den första studien som visar dess roll i typ 2-diabetes", sa Suleimanpour.

För att bekräfta sina resultat jämförde forskarna möss med och utan ett aktivt LONP1-system. Möss utan LONP1 hade högre glukosnivåer och färre β-celler. Dessa defekter kunde upphävas genom att återinföra LONP1, vilket tyder på att en inriktning på detta system skulle kunna vara ett nytt terapeutiskt alternativ.

”Det är tydligt att personer med typ 2-diabetes har problem med att ta bort felveckade proteiner”, tillade Suleimanpour.
”Nästa steg är att hitta läkemedel som kan hjälpa till att vecka eller ta bort dessa proteiner korrekt.”

Gruppen är också intresserad av att studera tidsförloppet för typ 2-diabetes. Eftersom sjukdomen ofta utvecklas hos vuxna spekulerar forskarna i att felveckade proteiner kan ansamlas över tid och så småningom överbelasta β-cellerna, vilket leder till sjukdom. Tidig intervention kan därför vara avgörande.