Ny kombinationsbehandling visar potential mot behandlingsresistenta cancerformer

Ett potentiellt mål för experimentella läkemedel som blockerar PRMT5, ett naturligt enzym som vissa tumörer är särskilt beroende av för överlevnad, har identifierats av forskare vid Fralin Biomedical Institute Cancer Research Center i Washington.

I en studie publicerad i tidskriften Cancer Research presenterade docent Kathleen Mulvaney vid Virginia Techs Fralin Biomedical Institute data som skulle kunna bidra till att utveckla nya terapier för behandlingsresistenta former av lung-, hjärn- och bukspottkörtelcancer.

"Med hjälp av genetisk screening hittade vi en ny läkemedelskombination som verkar fungera", sa Mulvaney.

Behovet av nya tillvägagångssätt

Lungcancer är en av de främsta orsakerna till cancerdöd världen över. Femårsöverlevnaden för bukspottkörtelcancer är mindre än 15 %, och för glioblastom är den ännu lägre.

”När man bara använder ett läkemedel blir tumörer resistenta mycket snabbt”, säger Mulvaney, medlem vid Washington Cancer Center. ”Ofta fungerar inte behandlingen. Våra resultat visar att en PRMT5-hämmare kan vara en kraftfull metod för svårbehandlade tumörer. I vilket fall som helst fungerar kombinationen bättre än de enskilda läkemedlen.”

Genetisk sårbarhet hos tumörer

Många av dessa solida tumörer har en gemensam genetisk egenskap: de saknar CDKN2A- och MTAP-generna, vilka hämmar tumörtillväxt och reglerar celldelning. I deras frånvaro blir cancerceller beroende av PRMT5-enzymet och därför mer sårbara för läkemedel som blockerar detta enzym.

CRISPR-applikationer och genetisk analys

Mulvaney och hennes kollegor analyserade genetiska data från tusentals cancerpatienter som är tillgängliga via cBioPortal-plattformen.

Med hjälp av CRISPR-teknik studerade forskarna biologiska signalvägar i olika prover för att fastställa:

• vilka gener gör cancerceller mer sårbara för PRMT5-hämmare;
• vilka läkemedelskombinationer kan förstärka behandlingseffekten och förbättra långsiktiga resultat.

Mulvaney uppskattar att upp till 5 procent av alla cancerpatienter i USA (ungefär 80 000 till 100 000 personer per år) skulle kunna dra nytta av denna metod. Mulvaney innehar också en professor i biomedicinska vetenskaper och patobiologi vid College of Veterinary Medicine i Virginia och Maryland.

Nya terapeutiska mål

I sitt arbete använde forskarna PRMT5-hämmare i kombination med läkemedel som blockerar MAP-kinassignalvägen, ett signalsystem som kontrollerar celltillväxt, delning och död, för att identifiera potentiella signalvägar för kliniska prövningar.

"Vi hittade också ett antal gener som interagerar med PRMT5 i ett tumörsammanhang som inte tidigare var kända", sa Mulvaney.

Potential för andra cancerformer

Förutom lung-, hjärn- och bukspottkörtelcancer har metoden även visat lovande resultat vid vissa former av melanom och mesoteliom.

I experiment både i djurmodeller och i cellkulturer erhållna från patientvävnader har kombinationer av läkemedel visat framgångsrika resultat.

"I samtliga fall var kombinationen av läkemedel bättre på att döda cancerceller än de enskilda läkemedlen", sa Mulvaney. "Endast kombinationen resulterade i fullständiga tumörregressioner."